STTT 封面亮点：​蔡秀军团队发当代谢重编程匆匆进肝癌靶向医治耐药

肝癌是环球范畴内致死率第四的恶性，肝细胞肝癌是此中最次要的一种组织类型，医治异常辣手。近些年来，肝细胞肝癌的医治虽渐现曙光，但仍旧面对着严峻的挑战。曙光之一来自靶向药物。许多研讨发现，靶向药物能显着缩短肝细胞患者的生活期，但靶向药物临床利用中，容易存在耐药征象。耐药恰是严峻的挑战之一。

索拉菲尼是第一个利用于医治的临床靶向药物，临床利用光阴最长，教训最丰厚，同时也是耐药呈现最多，研讨最广的靶向药物，其耐药造成与维持的机制简单。人们很早就发现，肿瘤在造成进程中存在特别的异常代谢形式，被称为 Weinberger 征象。近些年研讨标明，代谢重编在对药物医治的反馈中饰演了紧张脚色，而细胞内氧化还原的均衡是代谢中的紧张构成部门，其是否参加索拉非尼耐药造成是未知而紧张的成绩。

来自浙年夜医学院从属邵逸夫病院的蔡秀军传授引导的研讨团队近期发现氧化还原代谢可重塑肝细胞对索拉非尼的药物反馈，是耐药造成的紧张环节之一。

该研讨从线粒体代谢的角度提醒了靶向医治耐药的机制，以封面亮点的模式颁发在 Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=13.493）杂志上。

既往研讨发现索拉非尼可以通过作用于线粒体 ETC 复合物，添加细胞内 ROS 程度，诱导的产生，提示耐药细胞起首必要降服细胞内 ROS 程度的升高。在这项研讨中，研讨团队发当初异样浓度的索拉非尼处置前提下，耐药细胞中 ROS 程度较家养型细胞显明下降，这支持了细胞内 ROS 均衡调理参加索拉非尼耐药产生的猜测。因为线粒体是细胞内 ROS 的紧张起源，研讨小组进一步探求了线粒体在此中的作用。

通过对线粒体功效，形状的察看，发现耐药细胞中线粒体形状较家养细胞更为完全，但线粒体数目显明降低。研讨团队猜想，是否是耐药细胞中，线粒体自噬程度加强，招致线粒体数目降低，并维持线粒体稳态，从而参加耐药造成进程？但后续的研讨成果提示耐药细胞中线粒体自噬程度较家养型细胞降低。

于是，研讨团队进一步推测，以上表示是否是由耐药细胞中线粒体天生削减招致？通过检测线粒体天生的症结卵白（PGC1α 和 PGC1β）的表白程度，研讨团队发现 PGC1β 卵白程度在耐药细胞中显明降低。在耐药细胞中过表白 PGC1β 卵白程度，能显着添加细胞内 ROS 程度。以上成果提示，PGC1β 卵白程度下降，能削减线粒体合成，从而削减细胞在索拉非尼处置下的细胞应激，削减细胞内 ROS 的发生。

进一步研讨发现，泛素 - 卵白酶体系参加 PGC1β 卵白程度调理，并遭到卵白 UBQLN1 的调控。UBQLN1 参加调控细胞内泛素化降解进程，在神经退行性疾病与中都有紧张作用。UBQLN1 的功效多样，通过多种机制参加上述进程：UBQLN1 可以联合产生泛素化修饰的卵白，匆匆进后者通过卵白酶体路径降解；UBQLN1 也可以添加卵白上的泛素化程度。更有研讨发现，UBQLN1 乃至可以稳定某些具备特别构造的卵白。

在这项研讨中，研讨团队发现 UBQLN1 可以匆匆进细胞内 PGC1β 卵白降解，从而参加索拉非尼耐药的产生。紧张的是，此研讨发现耐药细胞中上调的 UBQLN1 可介导 PGC1β 泛素化非依赖的卵白降解，从而对线粒体与氧化还原代谢进行重塑，提示了对 UBQLN1 的进一步改革无望开辟相似 PROTAC 的新型卵白靶向降解战略。

综上所述，研讨团队发现了肝癌索拉非尼耐药时线粒体生物合成程度下降，从而维持了肿瘤细胞内较低的活性氧自在基压力，帮忙肿瘤细胞在索拉非尼靶向医治中更好地存活上去，从能量代谢及氧化还原重编程角度提醒了靶向医治耐药的内情况机理，对新型医治战略的开辟以及靶向医治疗效的监控提供新思绪和新根据，具备较强的临床转化前景和代价。(100yiyao.com）