Sotorasib二次颁发NEJM

5月28日，减速同意KRASG12C克制剂sotorasib（AMG 510）上市，用于医治既往至多承受过一次体系医治的携带KRAS p.G12C渐变局部早期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。此中里程碑意义，无需多言。

Sotorasib的减速同意是基于一项代号为CodeBreaK 100的I/II期临床研讨。该研讨在2019年ASCO上初次冷艳表态，随后在2020年ASCO和ESMO上别离披露结直肠癌和肺癌行列步队更新数据，1期临床成果同期颁发于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。

近日召开的2021ASCO上，Sotorasib初次披露了CodeBreaK100实验2期NSCLC行列步队的OS成果和摸索性亚组阐发，具体数据再次同期颁发于NEJM。

30年漫长摸索，3年势如破竹。Sotorasib向递交上市申请至同意仅仅用了不到半年的光阴。遐想近日，再鼎斥资3.38亿美元“火速”引进adagrasib的年夜中华区权柄，KRAS克制剂在国际走向临床实践的那一天仿佛也不再边远。

临床需求

早期NSCLC患者承受二线及以上后续医治的预后欠安，化疗或免疫查看点克制剂（ICI）的主观缓解率在6~20%左右，中位无停顿生活期（PFS）为2~4个月。关于使用铂类化疗和ICI后疾病停顿的患者，多西他赛（±抗血管天生医治）或培美曲塞单药医治是今朝的尺度医治，仍存在未知足的临床需求。

2016年颁发在Cancer Genet的文献指出，在一切KRAS渐变中，KRAS p.G12 C单核苷酸变异（第12暗码子的甘氨酸由半胱氨酸代替）是NSCLC中罕见的变异，在肺腺癌中的患病率约为13%。

然则，依据本年ASCO上一项近8万人的测序阐发（#3127），除NSCLC外，非G12C渐变（G12D，G12V）盘踞更多的KRAS渐变比例。跟着Sotorasib获批上市，能够解决携带KRAS p.G12C渐变的早期NSCLC医治难题，不外面临这个已经的“不行成药”靶点，将来仍有好多任务必要持续摸索。

CodeBreaK100实验2期NSCLC行列步队更新成果

这项代号为CodeBreaK100的多中间、单臂、开放标签、II期实验，共归入126例既往承受尺度医治的KRAS p.G12 C渐变早期NSCLC患者，以评价sotorasib（960 mg，口服，逐日一次）的疗效和平安性。

在126例入组患者中，年夜多半(81.0%)既往承受过铂类化疗和PD-1/PD-L1克制剂。124例患者在基线时有可丈量病灶，并承受了缓解评价。数据截至2021年3月15日，中位随访光阴15.3个月。

患者基线特征：既往抗体系医治线数和类型（起源：NEJM，下同）

次要终点方面，主观缓解率为37.1%（46/124；95%CI：28.6-46.2），包含4例完整缓解（CR）和42例部门缓解（PR）。这部门患者启动医治至得到缓解的中位光阴为1.4个月（范畴，1.2-10.1）。

主要终点方面，中位缓解继续光阴为11.1个月（95%CI：6.9-NE），疾病节制率为80.6%（100/124；95%CI：72.6-87.2)。可评价124例患者的中位PFS为6.8个月(95%CI：5.1-8.2)，一切入组患者的中位OS为12.5个月（95%CI：10.0-NE）。

此外，研讨者还阐发了依据基线界说分歧亚组的疗效数据，以及sotorasib医治应对与基线肿瘤PD-L1表白程度、渐变负荷以及STK11、KEAP1和TP53渐变之间的潜在相关性。

平安性方面，126例患者中有88例(69.8%)产生医治相关不良变乱，包含25例3级AE(19.8%)和1例4级AE(0.8%)。最罕见的医治相关不良变乱次要为初级其余肝脏和胃肠道毒性，包含腹泻（31.7%）、恶心（19.0%）、丙氨酸转氨酶程度升高（15.1%）、天冬氨酸转氨酶程度升高（15.1%）和怠倦（11.1%）。产生剂量调整或结束医治的患者百分比拟低，只有7.1%的患者结束医治。

讨论与小结

在CodeBreaK100实验的1期部门，高选择性和不行逆性的KRASG12 C克制剂sotorasib显示出临床疗效，毒性作用可逆，且次要为1级或2级。

本次披露2期部门的NSCLC行列步队中，主观缓解率为37.1%，中位缓解继续光阴为11.1个月。中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。此外，在年夜多半患者中察看到放大和疾病节制。这些数据为sotorasib在KRAS p.G12 C渐变NSCLC患者的临床利用提供了进一步的证据支持。

今朝，针对新的KRAS渐变早期NSCLC患者，尺度医治是免疫查看点克制剂单药或结合化疗。关于经免疫医治和铂类化疗后疾病停顿的患者，缺乏无效的二线医治选择：培美曲塞或多西他赛单药化疗的ORR低于10%，中位PFS不到4个月。

在REVEL实验和LUME–Lung 1实验中，与多西他赛单药相比，在多西他赛根底上增加雷莫芦单抗或尼达尼布将中位PFS缩短至4.5个月，ORR提升到23%，这一百分比可用作sotorasib实验的基准缓解率（benchmark response）。

作者在讨论中指出，虽然不克不及对分歧实验的成果进行间接比拟，但sotorasib的疗效数据仿佛超过既往在REVEL实验中申报的雷莫芦单抗+多西他赛（即主观缓解率的95%置信区间上限超过了基准缓解率），且在一切PD-L1表白程度亚组都察看到sotorasib医治诱导的疾速和耐久缓解。

总而言之，在CodeBreaK100实验的2期部门，sotorasib在KRAS p.G12 C渐变的NSCLC患者发生了疾速和耐久的临床获益。

一项在既往承受过医治的携带KRAS p.G12 C渐变的局部早期、不行切除或转移性NSCLC中比拟sotorasib与多西他赛的3期实验正在进行中（CodeBreaK200，NCT04303780）。此外，也在摸索sotorasib结合医治(CodeBreaK101；NCT04185883)，并确定能够从sotorasib一线医治中获益的患者。(100yiyao.com）