Drug Resistance Updates：前列腺癌的穿插耐药与药物序列

近日，伊拉斯谟医学中间癌症研讨所的研讨者在Drug Resistance Updates杂志上颁发了题为公众Cross-resistance and drug sequence in prostate cancer"大众的文章。跟着雄激素受体旌旗灯号转导克制剂(Arsis)和紫杉烷化疗进入前列腺癌医治的晚期阶段，早期前列腺癌的医治范畴在过来几年中获得了普遍的扩大。跟着ARIS在疾病晚期利用的添加，医治之间的穿插耐药曾经呈现，这是以后临床实践中的一个次要阻碍。为了降服前列腺癌医治中的穿插耐药，破解阿司匹林与阿司匹林之间以及阿司匹林与化疗之间的穿插耐药机制至关紧张。本文就雄激素受体(AR)剪接变异体、AR适度表白、AR渐变和糖皮质激素受体上调等医治耐药的分子机制造一综述。基于这些潜在的机制，曾经报道了ARIS和化疗之间穿插耐药的临床数据。直到比来，这些数据才在前瞻性随机实验中获得证明。从这些研讨中可以分明地看出，因为新呈现的耐药性，序贯ARSI疗法在早期前列腺癌的医治中没有容身之地。此外，基于前瞻性证据，作者以为，在ARSI医治后多西紫杉醇方案缺乏益处的环境下，有需要思索及早改用卡巴紫杉醇医治。基于这些来自随机实验的新见解，对医治次序提出了几点建议。

参考材料：https：//doi.org/10.1016/j.drup.2021.100761

前列腺癌今朝是环球男性中最罕见的癌症类型，在环球男性癌症灭亡率中排名第五。虽然对雄激素褫夺疗法(Adt)有初步反馈，但年夜多半患者不行防止地从激素敏感期停顿到去势抵制型疾病，这种疾病的界说是跟着去势血清睾酮程度的升高而呈现疾病停顿。然而，在过来的几年中，早期前列腺癌患者的预后有了很年夜的改善，这次要是因为越来越多的医治办法的成果。今朝，早期前列腺癌有多种医治选择，能够的分歧序列正在添加。分歧医治方式的最佳次序，包含雄激素受体旌旗灯号转导克制剂(Arsis)和紫杉烷化疗，仍旧是一个继续的临床挑战。

近十年来，arsis已成为前列腺癌医治的基石。雄激素受体(AR)拮抗剂竞争性地毁坏AR配体联合，克制AR核转位及其与雄激素反馈元件(ARE)的联合，从而侵害雄激素上游效应。在过来的几年里，曾经有几种AR拮抗剂问世。苯那鲁胺可进步男性非转移性去势抵制前列腺癌(NmCRPC)、转移性激素敏感型前列腺癌(MHSPC)结合ADT以及mCRPC化疗前后的生活率。比来，阿帕鲁胺在nmCRPC中显示出更长的总生活期(OS)和无转移生活期(MFS)，在mHSPC中与ADT结合利用显示更长的OS。此外，达鲁他胺曾经被同意用于nmCRPC，这是基于Aramis第三期研讨的数据，显示出与抚慰剂相比，MFS和OS的临床改善。此外，达鲁他胺今朝正在承受研讨，由于它与adt和多西紫杉醇一路利用于转移情况。醋酸阿比特龙是另一种ARSI，它通过侵害睾丸、肾上腺和中的雄激素合成来烦扰雄激素轴。它是细胞色素P450(CYP)17A1的无效克制剂，催化内源性类固醇的发生，从而阻止睾酮的发生。醋酸阿比特龙结合强的松龙(以下简称阿比特龙)可改善mHSPC的OS。在Cou-AA-301和302项研讨中，化疗前后mCRPC患者的OS也有改善。

紫杉烷类药物的细胞毒化疗被普遍利用于转移性前列腺癌。近二十年来，多西紫杉醇与ADT结合医治mCRPC和mHSPC已被证实是无效的。从2010年开端，卡巴紫杉醇被保留给在多西紫杉醇医治中停顿的mCRPC患者。FIRSTANA实验查询拜访了卡巴紫杉醇是否优于多西紫杉醇作为化疗初治mCRPC患者的一线医治方案。这项研讨并没有证实卡氮紫杉醇在OS方面优于多西紫杉醇。紫杉烷通过稳定微管引发细胞周期停滞和凋亡。微管是细胞骨架的一部门，在有丝决裂中起侧重要作用。此外，紫杉烷克制微管介导的细胞内转运，从而也影响AR核转位。这标明紫杉烷和Arsis之间存在串扰。

穿插耐药招致AR靶基因异常激活的新形式

参考材料：https：//doi.org/10.1016/j.drup.2021.100761

前列腺癌存在耐药危险，无论是在ARIS之间，照样在ARIS和化疗之间都存在耐药危险。对ARIS的各类抗性机制(预先存在或得到性的)已被描写。这些机制可细分为AR依赖机制和AR非依赖机制，并已在其他处所进行了普遍的回想。AR依赖的抗性机制的例子包含AR的从新激活(例如，通过AR剪接变异体(ARV)或AR渐变)、AR基因的扩增和AR的旁路(例如，通过GR上调)。AR非依赖性耐药机制的例子包含神经内排泄分解和瓜代旌旗灯号通路的上调(例如PTEN丧失，招致AKT上调)。ARIS具备雷同的耐药机制，这象征着一线医治的迅速失败年夜多也会招致二线医治的失败。然而，在最初的医治反馈后，此中一些机制在ARSI医治进程中被激活，招致穿插耐药的呈现，从而招致二线ARSI医治失败。

前列腺癌以紫杉烷为根底的化疗也能够发生耐药性。曾经描写了招致对紫杉烷发生抗药性的各类机制。紫杉烷耐药机制的例子是多药耐药外排转运卵白惹起的微管卵白改动和细胞内药物浓度下降。乏味的是，与arsis堆叠的耐药机制，如arvs，也被发当初体外和体内惹起紫杉烷耐药，暗示能够与arsis穿插耐药。在这篇综述中，作者描写了早期前列腺癌穿插耐药的新机制及其对临床实践的影响并对最佳医治次序提出了建议。（ 100yiyao.com）