抗药性最新停顿：降服卵巢癌的PARPI耐药

近日，意年夜利马里奥·内格里药理研讨地点Drug Resistance Updates杂志上颁发了题为公众Overcoming PARPi resistance： Preclinical and clinical evidence in ovarian cancer公众的文章。卵巢癌是女性癌症相关灭亡的第五位起因，高级别浆液性癌(HGSOC)是最罕见的组织学亚型。年夜约50%的HGSOC的特征是缺乏同源重组(HR)，这是修复DNA双链断裂的次要细胞路径之一，其机制之一是BRCA1或BRCA2基因功效丢失。克制多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)是HR缺乏的合成致死物，PARP克制剂(PARPI)的使用显明改善了HGSOC患者的预后，对BRCA1/2缺点的患者有更年夜的益处。然而，在年夜多半HGSOC患者中，不行防止地会产生对PARPI的固有或得到性耐药。PARPI耐药的分歧异质性机制曾经被描写，包含因为多药外排泵上调招致的细胞内药物程度降低，PARP1卵白的表白缺失/失活渐变，HR的复原和复制分叉的维护。破译PARPI耐药的分子机制关于开辟新的医治战略和/或新的药理药物以降服这种耐药并优化针对HGSOC患者的医治方案至关紧张。本文综述了PARPI耐药的机制，新的结合医治战略(化疗、抗血管天生药物和免疫查看点克制剂)的临床前和临床数据，以及针对DNA毁伤反馈的研讨中的药物。

图片起源：https：//doi.org/10.1016/j.drup.2021.100744

卵巢癌是女性癌症相关灭亡的第五年夜起因，也是最致命的妇科癌症。年夜多半卵巢恶性肿瘤是上皮性肿瘤(上皮性卵巢癌)，最罕见的上皮性卵巢癌是高级别浆液性癌(Hgsoc)。因为缺乏无效的筛查实验以及晚期无症状的特色，HGSOC通常被为早期。尺度的医治办法包含最佳的细胞削减术，然后因此铂为根底的化疗。这些简直老是会复发，确诊5年后只有20-40%的患者仍旧在世。

EOC分子特征的提醒和表征提醒了如许一个现实，即一半的HGSOC具备BRCAness表型，其特征是同源重组(HR)缺乏，这是参加dna双链断裂(dna双链断裂)解决的次要dna修复路径之一。这一意识和所描写的因为BRCA1或BRCA2基因改动而招致的多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)克制和HR缺点之间的合成致死互相作用，为BRCA1/2缺点的合理医治树立了一条有出路的新路径，并在过来5年中显着改动了卵巢癌的医治伎俩。此外，HGSOC中HR defi ciency不仅由brca1 / 1渐变介导，并且还由PALB2、RAD51C、RAD51D、CDK12以及Ewing赘瘤基因交融的渐变。尽管PARP克制剂(PARPI)代表了一类新的药物，在HR缺乏的HGSOC中曾经确立了临床活性，但在HR纯熟的HGSOC中也显示出活性的迹象。

因为上述分子个性，卵巢癌对铂类化疗普通极为敏感，但肿瘤复发简直无一破例地表示为化疗耐药，这是肿瘤医治的次要阻碍之一。耐药的潜在机制是分歧的，既取决于使用的药物(细胞毒性、靶向药物和/或免疫医治药物)，也取决于肿瘤类型，包含细胞内药物浓度下降(即全身和细胞因子)、药物靶点的质和质变化、缺乏凋亡诱导以及对细胞毁伤和肿瘤微情况的耐受性添加。这些普通思索也实用于PARPI，由于虽然PARPI具备临床益处，但在年夜多半BRCA1/2渐变的早期癌症患者中察看到PARPI耐药。破译得到性PARPI耐药(次要是在HR缺乏配景下)和固有PARPI耐药的分子机制关于进步它们的疗效、防止化疗耐药的产生和/或进步它们在HR纯熟配景下的抗活性至关紧张。作者在本文回想这些机制以及正在进行的支持其医治靶向的临床前和。

PARPI作用机制的图形表现

图片起源：https：//doi.org/10.1016/j.drup.2021.100744

肿瘤医治的耐药性是一个次要阻碍，实用于一切分歧的医治方式，包含喷射医治、细胞毒性药物、靶向药物和免疫医治药物。如本文所述，耐药机制往往是多因素的，并取决于特定的药物和类型。

PARPI代表一类有文献记录的卵巢癌临床活性药物。尽管它们在HR缺乏的肿瘤中的利用是肿瘤学中合成致死性办法的第一个例子，并彻底改动了卵巢癌的医治伎俩，但对PARPI的耐药性(内涵的和/或得到性的)常常产生。本文对PARPI耐药机制进行了综述。在过来的几年中，说明了DNA DSB修复的分子机制、复制分叉维护的紧张性以及PARPI的作用机制，有助于描写HR缺乏和/或配景纯熟的肿瘤细胞对立PARPI医治的分歧方式。在过来的几年里，对DNADSB修复的潜在分子机制、复制分叉维护的紧张性以及PARPI的作用机制的说明，有助于描写HR缺乏和/或配景纯熟的细胞对立PARPI医治的分歧方式。这些机制可简要分为五年夜类：1)多药外排泵上调惹起的细胞内药物程度降低；2)与原发性PARPI耐药无关的功效性HR；3)PARPI靶标(即PARP1卵白)功效的丢失；4)通过分歧机制复原HR，包含HR基因的逆转渐变、HR基因的表观从新表白、NHEJ调理卵白的丧失等)；5)复制分叉的维护。