Nat Commun：提醒阿尔兹海默病毒性卵白凑集物造成的分子机制

起源：本站原创 2021-08-18 22:26

2021年8月18日 讯 /100医药网BIOON/ --被称为Aβ低聚物的小型卵白质凑集体被以为是诱发阿尔兹海默病的次要起因，然而，今朝研讨职员并不分明这些毒性凑集体在哪里以及在什么环境下会造成；近日，一篇颁发在国内杂志Nature Communications上题为“Endo-lysosomal Aβ concentration and pH trigger

2021年8月18日 讯 /100医药网BIOON/ --被称为Aβ低聚物的小型卵白质凑集体被以为是诱发阿尔兹海默病的次要起因，然而，今朝研讨职员并不分明这些毒性凑集体在哪里以及在什么环境下会造成；近日，一篇颁发在国内杂志Nature Communications上题为“Endo-lysosomal Aβ concentration and pH trigger formation of Aβ oligomers that potently induce Tau missorting”的研讨申报中，来自杜塞尔多夫年夜学等机构的迷信家们通过研讨发现，一种微酸性的情况或者无利于阿尔兹海默病的产生，在该情况下，低聚物的造成速率要比在中性pH情况下快8000倍左右，pH值的轻细降低或者也存在于神经细胞的某些亚型构造中。

图片起源：https://www.nature.com/articles/s41467-021-24900-4

虽然迷信家们进行了深化的研讨，但今朝他们并未完整说明阿尔兹海默病产生切实其实切起因。几十年来研讨职员始终在存眷阿尔兹海默病患者年夜脑中的特征性卵白质堆积物，这些堆积物能在显微镜下被分明察看到；如今，研讨职员转而对这些堆积物的“小亲戚”—低聚物进行研讨，其也是β淀粉样卵白(Aβ)多肽的凑集物，但规模要小好多，通常仅有几个单元。Aβ自身并有害处，其在安康人群机体中也存在；当诸如年夜脑中的代谢进程被毁坏时，Aβ往往会趋势于凑集造成毒性构造，诱发这些毒性低聚物的生化进程被以为是诱发阿尔兹海默病的起因；然而，研讨者并不分明这些低聚物若何以及在何处发生的。在体外，研讨职员还不行能在事实前提下复制这一进程，其必要的Aβ的数目要比在脑液中能检测到的数目高得多。

在曾经颁发的研讨申报中，研讨职员表现，低聚物的发生高度依赖于所处情况的pH值，相比在中性pH情况中，在微酸性情况中，其造成的速率是前者的8000倍左右，比方这种环境能在细胞的某些亚构造中被发现，即核内体和溶酶体小泡或囊泡，这些构造在细胞中物资的运输和降解进程中饰演着症结脚色。研讨者Wolfgang Hoyer说道，在这些细胞区域中发现的Aβ的程度就足以匆匆进Aβ低聚物的造成了。

AβOs能通过dimAβ以一种无延迟的低聚反馈组装而成。

图片起源：Schützmann, M.P., et al. Nat Commun 12, 4634 (2021). doi：10.1038/s41467-021-24900-4

恒久以来，核内体和溶酶体始终是阿尔兹海默病研讨的一个核心，其是单个Aβ分子通过火解前体卵白后起首造成的位点，其也是从细胞中排汇的Aβ被活动到的聚拢点，本文研讨成果标明，核内体和溶酶体也是优先造成Aβ低聚物的场合。此外，研讨职员还树立了毒性Aβ低聚物和其它阿尔兹海默病特征之间的特征，当退出Aβ低聚物后，他们察看到了tau卵白在神经细胞中的差错散布，tau卵白是与阿尔兹海默病停顿亲密相关的第二个卵白，其呈现在差错的地位会招致神经细胞的活性和构造遭到毁坏。

研讨者Hans Zempel说道，tau卵白的散布不平均和其它病理学改动对神经细胞功效丢失和阿尔兹海默病患者认知功效毁伤至关紧张；理论上，本文研讨中所描写的Aβ低聚物可能诱发神经细胞中tau卵白的这种病理学改动，这一现实强调了本研讨的高度病理心理学相关性。此外，研讨职员还通过应用高温电镜技术和原子力显微镜研讨了寡聚物的尺寸和模式，他们表现，所得到的研讨成果或能为更好地舆解这些症结卵白凑集物的特别性子和影响提供了根底，这将有助于帮忙开辟能特同性靶向作用低聚物的诊断和疗法战略。综上，本文研讨成果标明，核内体/溶酶系统统或者是病感性机制相关Aβ低聚物组装的紧张场合。（100医药网100yiyao.com）

原始出处：

Schützmann, M.P., Hasecke, F., Bachmann, S. et al. . Nat Commun 12, 4634 (2021). doi：10.1038/s41467-021-24900-4

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