NEJM:新免疫联合疗法三期临床首秀 大放异彩

来源：奇点蛋糕2022-01-25 08:41

虽然PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂已占肿瘤免疫治疗的半壁江山，但并不是克敌制胜的灵丹妙药。现在，虽然我们可以通过联合CTLA-4抑制剂来增强疗效，但这种联合治疗的3-4级不良反应率可高达55% [1，2]，实在令人望而生畏。因此，开发安全有效的新型免疫检查点抑制剂及其联合治疗成为当今研究的热点。最近，从

虽然PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂已经占了免疫治疗的一半，但它并不是敌人的灵丹妙药。现在，虽然我们可以通过联合CTLA-4抑制剂来增强疗效，但这种联合治疗的3-4级率可以高达55%，这确实令人生畏。

因此，开发安全有效的新型免疫检查点抑制剂及其联合治疗成为当今研究的热点。

近日，美国Dana-Farber癌症研究所的Stephen Hodi教授和澳大利亚研究中心的Georgina Long教授在《新英格兰医学杂志》报告了新型免疫检查点LAG-3抑制剂relatlimab联合PD-1抑制剂nivolumab的首个2/3期结果(relative-047)。

发现relatlimab nivolumab联合治疗的无进展生存期(PFS)是单独使用nivolumab的两倍多(10.1 vs 4.63个月)，具有显著优势(HR，0.75；P=0.006)，联合治疗的PFS优势在各亚组中仍然突出。同时，患者对relatlimab nivolumab联合治疗的耐受性良好，与3/4级治疗相关的不良反应发生率为18.9%，未超过预期的新事件。

免疫联合治疗无疑又迈出了一大步！

LAG-3是一种新的免疫检查点，主要表达在活化的T细胞、B细胞、NK细胞和浆细胞样树突状细胞(pDC)上。

虽然LAG-3调节肿瘤增殖的具体机制尚不清楚，但很明显LAG-3不仅可以通过与PD-1等MHCII类分子结合降低T细胞的活性，还可以通过增强调节性T细胞的抑制活性进一步降低效应性T细胞的抗活性。

LAG-3作为PD-1的“好兄弟”，可以在浸润淋巴细胞表面与PD-1共表达，促进T细胞的耗竭，为LAG-3抑制剂联合PD-1抑制剂提供了机制支持。

在这项随机、双盲、全球多中心2/3期研究中，研究人员共纳入了714名不可切除或转移性患者。患者应至少12岁，并且在登记前6个月内未接受过PD-1、CTLA-4、BRAF或MEK抑制剂的辅助治疗、新辅助治疗或干扰素治疗。

患者以1: 1的比例被随机分配。分层因素为LAG-3表达(1% vs 1%)、PD-L1表达(1% vs 1%)、BRAF V600突变和AJCC转移期(M0/M1正常LDH vs M2高LDH)。最后，355名患者接受了relatilimab+尼沃玛联合治疗，359名患者接受了尼沃玛单药治疗。

在给药方案上，两组均采用每4周1次的固定剂量单次静脉输注方案，relatlimab和nivolumab的单次剂量分别为160mg和480mg。与目前一线标准治疗的ipilimumab nivolumab方案相比，固定剂量和频率的relatlimab nivolumab混合制剂单次输注方案更简单方便，可避免不必要的给药错误。

然而，需要注意的是，葡萄膜患者和未治疗的脑或脑膜转移患者不包括在本试验中，因此relatlimab nivolumab联合治疗在此类患者中的疗效需要在以后的试验中进一步研究。

714例患者中，患者平均年龄63岁，8.4%术前或术后接受过辅助治疗，70.4%为非肢体，75.2%、41%和38.5% LAG-3表达1%，PD-L1表达1%或BRAF V600突变。

两个治疗组患者的基线特征基本相同，但relatlimab nivolumab联合组中有更多患者有两个或更多转移灶。

在平均13.2个月的随访期内，共有65.8%的患者停止服用该药物，主要是因为疾病进展。两组患者的停药率和随访二线治疗方案基本相似。

relatlimab nivolumab联合组和nivolumab单药治疗组的PFS曲线在治疗后3个月左右开始出现分歧，后两组PFS曲线的差距基本稳定。

relatlimab nivolumab联合组的年PFS为47.7%(95% CI，41.8-53.2)，而nivolumab单独组仅为36.0%(95% CI，30.5-41.6)。

relaimab联合组的中位PFS为10.1个月(95%CI，6.4-15.7)，而nivolumab单独组仅为4.6个月(95%CI，3.4-5.6)，两组间差异显著(HR，0.75；95%置信区间，0.620.92；P=0.006).

此外，在几个关键亚组中，relatlimab nivolumab联合治疗组仍然保持了PFS的优势。与LAG-3(1% vs 1%)、PD-L1(1% vs 1%)、BRAF V600突变和AJCC转移期相比，relatlimab nivolumab组的PFS比nivolumab单药组长。(100yiyao.com)