MC:郑州大学团队发现胃癌免疫治疗新靶点 首次揭示其在塑造胃癌免疫微环境中的作用

来源：奇点蛋糕2022-05-06 09336038

胃癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，在我国发病率居癌症的第三位[1]。FDA批准使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗胃癌，但客观缓解率仅为22%左右[2]。因此，我们需要进一步研究胃癌对免疫治疗耐药的机制。

它是一种常见的恶性肿瘤，在我国癌症发病率中排名第三[1]。PD-1/PD-L1抑制剂被批准用于治疗胃癌，但其客观缓解率仅为22%左右[2]。因此，我们需要对胃癌耐药治疗的机制进行更深入的研究，以发展靶向治疗。

LSD1是第一个被鉴定的组蛋白去甲基化酶，它可以去除组蛋白H3K4中的甲基，并调节许多基因的转录[3，4]。LSD1还可作为癌基因促进各种肿瘤的发生发展[5，6]。先前的研究表明，LSD1可以通过塑造抑制性微环境(TME)促进胶质瘤和三阴性的发展[7，8]。抑制LSD1可以增强抗肿瘤免疫反应，提高PD-1/PD-L1抑制剂的疗效[9，10]。

另有研究表明，LSD1在胃癌中的表达显著上调，LSD1可促进胃癌细胞的增殖和转移。抑制LSD1可以抑制胃癌细胞的增殖和转移[11]。然而，LSD1是否在胃癌微环境中发挥免疫调节作用尚不清楚。

最近，郑州大学刘宏民教授和郑一超副教授领导的研究小组在《分子癌症》杂志上发表了研究成果[12]。他们发现，LSD1在胃癌细胞中的高表达可以促进PD-L1在外泌体中的积累，从而抑制T细胞免疫反应。敲除胃癌细胞中的LSD1可以显著增强抗肿瘤免疫反应，抑制肿瘤生长。

研究结果首次揭示了LSD1在塑造胃癌免疫微环境中的作用，提示LSD1可能成为胃癌治疗的新靶点。

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研究小组通过分析公共数据库中的测序数据发现，LSD1的表达水平与胃癌中的CD8 T细胞浸润呈负相关。

为了确定LSD1在肿瘤细胞中的表达是否影响T细胞的抗肿瘤免疫反应，研究小组将敲除LSD1的肿瘤细胞系或WT肿瘤细胞系，接种到WT小鼠(615小鼠)或T细胞缺陷裸鼠的皮肤中，观察肿瘤生长趋势。他们发现，LSD1敲除的肿瘤细胞在WT小鼠中的生长明显受到抑制，但在裸鼠中没有。这些结果表明，LSD1可能通过抑制T细胞反应来促进肿瘤生长。

敲除肿瘤细胞中的LSD1以T细胞依赖的方式抑制肿瘤生长。

由于抑制LSD1可以增强抗肿瘤免疫反应，增强PD-1/PD-L1抑制剂在乳腺癌和黑色素瘤中的抗肿瘤疗效[9，10]，研究小组推测LSD1可能通过PD-L1抑制T细胞的活化。

为了验证这一猜想，他们用免疫组织化学染色了胃癌患者的临床标本。结果显示，LSD1在癌组织中的表达明显高于癌旁组织，PD-L1与LSD1的表达呈正相关，而CD8 T细胞的数量与LSD1的表达水平呈负相关。这些结果表明，LSD1和PD-L1之间可能存在调节关系。

胃癌组织中LSD1的表达与PD-L1呈正相关。

为了研究LSD1是否可以调节PD-L1，研究小组使用了LSD1抑制剂GSK2879552来抑制LSD1的功能，或者使用sgRNA来敲低肿瘤细胞系中LSD1的表达。发现PD-L1的mRNA水平在抑制/敲除LSD1后显著降低。

然而，当通过Western blot检测PD-L1的蛋白水平时，发现LSD1的抑制/敲除不影响细胞膜上的PD-L1水平，但显著降低了肿瘤细胞外泌体上的PD-L1水平。这些数据表明，LSD1可以调节PD-L1的表达，并通过外泌体促进PD-L1的分泌。

LSD1促进PD-L1通过外泌体分泌到细胞中。

那么，PD-L1，一个外星人

研究小组将来自胃癌细胞系BGC-823的外泌体(B-EXO)或来自LSD1-KO BGC-823的外泌体(B KO-EXO)与T细胞共孵育。电镜成像显示B-EXO能与T细胞表面结合，但B-KO-EXO的结合能力明显下降。

他们还发现，B-EXO可以显著抑制T细胞的活化，而这种抑制作用可以被PD-L1抗体削弱。然而，与B KO-EXO孵育的T细胞的活化水平没有显著变化。这些数据表明，LSD1促进外泌体中PD-L1水平的增加，并以PD-L1依赖的方式抑制T细胞的活化。

LSD1促进肿瘤细胞的外来体以PD-L1依赖的方式抑制T细胞活性。

我们都知道，外来体是肿瘤微环境中细胞间通讯的关键参与者。虽然来源于胃癌细胞的外泌体可以直接抑制T细胞活化，但外泌体是否可以将PD-L1传递给其他癌细胞以及LSD1在这一过程中的作用尚不清楚。

为了探索这个问题，研究小组将荧光标记的B-EXO和B-EXO与PD-L1低表达的胃癌细胞MGC-803共孵育。结果表明，-EXO能将PD-L1转移到肿瘤细胞膜上。当活化的CD8 T细胞与B-exo处理的MCG-803共培养时，其表面活化标记CD69的表达显著下调，而与B-exo处理的MCG-803相比。这表明外泌体中的PD-L1可以转运到其他癌细胞，从而诱导肿瘤免疫逃逸，而LSD1的缺失则削弱了这种作用。

LSD1促进PD-L1以外泌体依赖的方式转移到其他肿瘤细胞表面。

上述体外实验证实，LSD1可增强胃癌细胞来源的外来体抑制T细胞免疫反应的能力。为了在体内验证上述发现，研究小组构建了皮下肿瘤小鼠模型。他们发现，在肿瘤细胞中敲除LSD1后，肿瘤生长明显放缓。在肿瘤小鼠体内注射WT肿瘤细胞的外来体明显加速肿瘤的生长，同时注射PD-1重组蛋白可以缓解这种效应。

对肿瘤浸润的免疫细胞的分析表明，LSD1敲除后，肿瘤浸润的CD8 T细胞数量显著增加，T细胞分泌细胞因子的能力也显著增加。这些结果表明，LSD1在体内可以加速肿瘤的生长，这种促瘤作用部分依赖于促进肿瘤细胞分泌PD-L1阳性外来体和抑制T细胞免疫反应。

LSD1可以增强胃癌细胞外来体抑制T细胞免疫反应的能力。

总的来说，本研究表明LSD1可以通过增加外泌体中的PD-L1来抑制T细胞的抗肿瘤功能。更重要的是，以外来体为载体，LSD1肿瘤细胞可以将PD-L1转移到其他肿瘤细胞，从而促进肿瘤的免疫逃逸。

这些发现表明，LSD1可能是治疗胃癌的新靶点，有望通过进一步的研究探索LSD1抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂联合应用是否能提高免疫治疗效果。

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