Nat Commun:科学家们发现了新的潜在靶点 有望帮助开发人类二型糖尿病疗法

来源：100医疗网原创2022-08-11 09336055

这项研究可能有助于预防胰岛素抵抗，从而为全世界数百万人带来显著的健康益处。

最近，在国际杂志《自然通讯》上发表的一篇题为“chrebp的Mal适应性正反馈产生导致葡萄糖毒素细胞衰竭”的研究报告中，来自西奈山伊坎医学院和其他机构的科学家们确定了一种特殊的治疗靶点，可以保护和再生胰腺细胞，这种细胞可以帮助身体产生和分布胰岛素。这项研究可能有助于预防胰岛素抵抗，从而为全世界数百万人带来显著的健康益处。

所有主要形式的糖尿病都是由胰腺细胞数量不足引起的。当体内血糖水平上升时，例如对高脂肪饮食做出反应，胰腺细胞可以通过产生和释放更多的胰岛素做出反应，这将控制身体的血糖水平。但长期高血糖(所谓高血糖)会损害胰腺细胞产生和分泌胰岛素的能力，从而导致恶性循环。即增加葡萄糖水平和降低胰腺细胞的功能，从而导致细胞死亡。这种现象被称为葡萄糖毒性。因此，保护和再生胰腺细胞是糖尿病的治疗目标。

在这篇研究报告中，研究人员发现了一种似乎与细胞保护和再生有关的分子机制，主要涉及碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)，这是一种蛋白质的高活性异构体。ChREBP的产生是产生更多胰腺细胞以应对高脂饮食或明显葡萄糖暴露引起的胰岛素需求增加所必需的。但长期的糖代谢增加可能会导致恶性循环，即ChREBP过量产生，会导致胰腺细胞中的葡萄糖。研究人员发现，通过增加这种蛋白质的另一种形式ChREBP的表达，或者通过激活小鼠和人类胰腺细胞中的核因子-红细胞生成素2(Nrf2，一种可以保护细胞免受氧化损伤的特殊蛋白质)，ChREBP的影响和研究人员观察到的细胞死亡可能会被抵消，从而保持细胞数量。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35908073/

根据研究人员Donald Scott的说法，ChREBP传统上被认为是特定葡萄糖毒性的介体，但我们注意到了ChREBPa似乎保护细胞的一种形式。使用研究人员开发的工具可以帮助他们独立分析这些异构体。发现ChREBP在细胞的逐渐破坏中起着关键作用。因此，研究人员认为它可能是人体高血压和葡萄糖中毒的征兆。然而，研究人员发现，如果ChREBP被移除或其功能被药理学抵消，它可能会减缓葡萄糖毒性的影响，并保护这些细胞。这一令人兴奋的发现可能会创造一个机会，有助于开发针对这一分子机制的制剂，从而有效地阻断ChREBP的产生，保护细胞的细胞数量；这项研究成果不仅可以帮助解决困扰糖尿病研究人员多年的挑战，还可以防止二型糖尿病患者因细胞丢失而导致的胰岛素依赖，这将明显影响治疗效果和患者的生活质量。

基于这些发现，研究人员对分析1型糖尿病患者ChREBP过量产生的影响非常感兴趣。1型糖尿病与二型糖尿病的区别在于，患者的胰腺不产生任何胰岛素，因此研究人员非常有兴趣找出更多可能阻断ChREBP产生的分子机制，以防止葡萄糖毒性和随后的细胞死亡；此外，研究人员还计划进行进一步的研究，以明确本文观察到的恶性循环是否也会发生在ChREBP表达的其他组织中，如肾脏、肝脏和脂肪组织，或身体脂肪组织，从而导致糖尿病并发症。

这项研究的结果是由研究人员通过收集RNA测序、3D成像和生物信息学等研究领域的专业知识实现的。相关研究结果提供了坚实的基础，可以保护现有的细胞数量，并有助于开发新的治疗策略，以成功防止成千上万的二型糖尿病患者发展为胰岛素依赖。综上所述，本研究结果表明，ChREBP蛋白，无论是适应性的还是非适应性的，都是决定细胞命运的重要因素，是保护糖尿病患者胰腺细胞的潜在靶点。(100yiyao.com 100医疗网)

原始来源：

Katz，L.S .Brill，g .Zhang，p .等。ChREBP的适应性不良正反馈产生是糖毒性细胞衰竭的基础。Nat Commun13，4423 (2022)。doi:10.1038/s41467-022-32162-x

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