《自然》子刊:西湖大学杨健团队绘制出迄今为止最完整的RNA可变剪接基因调控图谱

来源：生物世界2022-08-19 19336027

为什么有些人容易生病，而有些人不会？答案就在每个人的基因组里，因为我们的基因组不一样；那么，这些差异发生在基因组的什么地方，人体的哪些部位出生、衰老、患病？

为什么有些人容易生病，而有些人不会？答案就在每个人的基因组里，因为我们的基因组不一样；那么，这些差异发生在基因组的什么地方，人体的哪些部位出生、衰老、患病？

西湖大学羊尖实验室一直致力于用学习的方法在海量的数据中寻找人类遗传学的秘密，进而找到对症的药物。最近，他们取得了重要进展。

2022年8月18日，西湖大学杨健团队在《自然遗传学杂志》在线发表了题为《RNA分裂的遗传控制及其在复杂性状变异中的独特作用》的研究论文。

在本研究中，我们开发了一种高效的方法来定位RNA可变剪接(sQTL)的基因调控位点，绘制了迄今为止最全面的可变剪接基因调控图谱，并鉴定了100多个与抑郁症、精神分裂症、帕金森病和阿尔茨海默病等脑部疾病相关的新易感基因。

随着科学研究的发展，基因和DNA已经成为人们熟悉的术语。我们知道，人类的身高、外貌、性格、对某些疾病的易感性，都是由大量的DNA片段造成的，作用不大，这就是基因变异。

为了找到这些DNA变化与人类疾病的对应关系，一种广泛用于检测遗传变异与表型关系的实验设计全基因组关联研究()应运而生。它利用统计学方法寻找与疾病相关的遗传因素，进而揭示与疾病发生发展相关的基因组突变位点。

作为该领域的领军人物，杨健团队此前提出了一系列统计遗传分析方法，成为全基因组关联研究领域的主流方法，并鉴定了大量与精神分裂症等疾病相关的基因组突变位点(简称疾病易感位点)。

然而，在研究过程中，他们又有了新的困惑。

杨健说，我们通常认为基因组变异对疾病易感性的影响是通过调控基因表达来实现的。然而，我们发现很大比例的疾病易感性位点不能用这种机制来解释。有时，基因组突变位点并不影响任何基因的表达，但仍对疾病易感性有显著影响。

他们的进一步研究认为，其中一个重要原因可能是以前的研究大多只关注基因表达的总量，而忽略了组成成分，比如可变剪接导致的RNA组成成分的变异。

什么是选择性剪接？

生物学的中心定律描述了遗传信息即DNA RNA蛋白质的传递过程。首先，DNA根据碱基互补配对原理合成前体信使RNA(pre-mRNA)。然后将前mRNA的非编码部分切掉，编码部分连接在一起，形成成熟的信使RNA，用来指导蛋白质合成，完成基因表达。

但这种切割和接合并不是一成不变的。我们来看下图。

RNA选择性剪接的遗传调控

前mRNA在不同的位置拼接，会产生不同的形状。三个蛋白质编码区有的组合在一起，有的组合在一起，类似于我们小时候学的排列组合问题。因为组合不同，结果也不一样。这个过程被称为选择性剪接。

顾名思义，正是由于这种剪接的可变性，导致个体之间的剪接产物不同，进而产生对疾病的不同易感性。

沿着这个思路，杨健团队经过大量的理论推导和计算模拟，开发出一种高效的定位RNA可变剪接基因调控位点的新方法，并命名为蓟。他们将这种方法应用于2865个人脑组织的转录组和基因组数据分析，成功识别了约200万个与12794个基因的选择性剪接事件相关的遗传变异位点，进而绘制出了迄今为止样本量最大、剪接事件最全面的RNA选择性剪接的遗传调控图谱。

随后，研究小组将这一图谱映射到抑郁症、精神分裂症、帕金森病和阿尔茨海默病等大脑相关性状和疾病的GWAS数据，发现了100多个新的易感基因。新发现的疾病易感基因不仅可以作为潜在的药物靶点，还可以作为预测疾病风险的生物标志物。

遗传变异通过调节DGKZ基因的选择性剪接影响精神分裂症的易感性。

从这个

，杨剑团队证实了RNA可变剪接在疾病遗传调控机制中发挥着独特的重要作用，揭示了基因组变异通过对可变剪接的遗传调控来影响疾病发生发展的普遍性，为研究人类复杂疾病的遗传机制提供了新方向。

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