黑猩猩腺病毒自身扩增mRNA癌症疫苗在临床试验中延长晚期实体瘤患者的总生存期

来源：生物世界2022-08-19 16:44

随着生物学和医学的发展，人们对癌症和自身免疫系统的认识不断加深，科学家已经意识到免疫系统是对抗癌症最具杀伤力的武器。基于此，近年来，肿瘤免疫治疗逐渐兴起并得到完善。

随着生物学和医学的发展，人们对癌症和自身系统的认识不断加深，科学家们已经意识到免疫系统是对抗癌症最具杀伤力的武器。基于此，近年来，肿瘤免疫治疗逐渐兴起并得到完善。

如今，癌症免疫治疗在利用免疫系统靶向和摧毁癌症方面显示出良好的前景，这有利于高突变负担的癌症患者。许多研究表明，靶向新肿瘤抗原的细胞毒性CD8 T细胞对于肿瘤控制和清除免疫检查点抑制治疗(CPI)是必不可少的。因此，如果能够扩大预先存在的肿瘤特异性T细胞的数量，无疑将大大增强CPI疗法的治疗效果。

2022年8月15日，美国Gritstone Bio公司发表了一篇文章，题为：个体化、异源性黑猩猩腺病毒和自扩增mRNA新抗原接种晚期转移性实体瘤3360 1期试验中间结果。

这项1/2期临床研究(NCT03639714)表明，基于个性化异源黑猩猩腺病毒(ChAd68)和自我扩增mRNA(samRNA)的新抗原疫苗可以诱导强烈、持久和有效的肿瘤新抗原特异性CD4和CD8 T细胞应答，增强免疫检查点抑制剂的疗效，在晚期转移性实体瘤患者的治疗中表现良好。目前这项临床试验已经推进到2/3期。

在过去，许多因素导致癌症疫苗难以达到预期效果，如自身抗原的免疫原性差、晚期癌症患者免疫力下降以及环境的抑制。因此，基于多肽的癌症疫苗迄今未能在大多数患者中持续诱导对新肿瘤抗原特异的强CD8 T细胞应答。

这些失败的例子表明，成功的癌症疫苗应该具有以下特征：

1)靶向新肿瘤特异性抗原；

2)使用高免疫原性疫苗平台；

3)扩增和激活T细胞；

4)联合免疫检查点抑制剂治疗；

5)产生长期记忆反应，以确保持续的肿瘤控制和持久的临床益处。

值得注意的是，研究表明，基于病毒载体(如重组腺病毒)的疫苗平台可以引发强烈的T细胞反应，并可以通过使用非人腺病毒，如黑猩猩腺病毒(ChAd)，避免先前人腺病毒引起的预先存在的免疫反应。此外，mRNA疫苗已在一系列癌症和传染病中得到验证，自我扩增mRNA(samRNA)载体因其能够表达高水平和持续的抗原水平而引起了特别的关注。

在这项最新研究中，研究团队以个性化、异源性黑猩猩腺病毒(ChAd68)和基于委内瑞拉马脑炎病毒samRNA载体的新抗原疫苗为主要研究终点，评估其安全性和耐受性。

研究对象为非人灵长类动物和晚期转移性实体瘤患者，联合应用Nivolumab(抗PD-1单克隆抗体)和Ipilimumab(抗CTLA-4单克隆抗体)。

第一阶段研究示意图

在非人灵长类动物(NHP)实验中，研究小组评估了针对猴免疫缺陷病毒(SIV)模型抗原的免疫反应的有效性和持久性，以及皮下注射抗CTLA-4单克隆抗体的效果。他们发现，同种异体疫苗接种可以在NHP诱导广泛而持久的CD8 T细胞反应，这种反应可以长期检测到，并可以在2年后继续改善。

这种新疫苗可以在NHPs中诱导广泛而持久的CD8 T细胞应答。

在晚期转移性实体肿瘤患者中，研究团队评估了新的癌症抗原的免疫原性，以进行个体化预测，以及深入分析异源疫苗方案引起的T细胞反应。第一次，在人类中的数据显示疫苗方案是安全的，并诱导CD8 T细胞对预测的患者特异性癌症的新抗原作出反应。

这种新疫苗可以在晚期转移性实体瘤患者中诱导CD8 T细胞反应。

1期临床试验的主要终点是安全性和耐受性，并确定2期临床试验的推荐剂量。结果表明，这种个性化疫苗方案是安全的，耐受性良好，没有剂量限制的毒性。

。治疗相关不良事件（TRAEs）超过10%，包括发热、疲劳、肌肉骨骼和注射部位疼痛和腹泻。严重的TRAE包括发热、十二指肠炎、转氨酶升高和甲状腺功能亢进。推荐的2期临床试验剂量为10^12个病毒颗粒的ChAd68和30 g的samRNA。

1期临床试验的次要终点包括免疫原性、制造可行性和患者的总生存期（OS）。试验结果表明，该疫苗的生产是可行的，并且该疫苗可以诱导持久的新抗原特异性CD8 T细胞应答。一些微卫星稳定型（MSS-CRC）患者的总生存期得到改善。此外，探索性生物标志物分析显示，总生存期延长的患者循环肿瘤DNA（ctDNA）降低。

接种新型疫苗改善MSS-CRC患者的总生存期

总而言之，这项临床试验证实，个性化、异源黑猩猩腺病毒（ChAd68）和自扩增mRNA（samRNA）为基础的肿瘤新抗原疫苗的安全性和耐受性良好，并可以诱导持久的肿瘤新抗原特异性CD8 T细胞应答，增强晚期转移性实体瘤患者的免疫检查点抑制剂疗效。这一成果为提高癌症疫苗的有效性指明了前进方向。

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