《分子精神病学》:老年痴呆症验血 男女有别！

美丽自古有死，衰老是每个人都无法逃避的人生历程。

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面对衰老，我们都希望优雅从容地老去。然而，有一种疾病给本已缺乏吸引力的衰老蒙上了阴影，它是阿尔茨海默氏病(AD)痴呆的最重要类型。

有研究发现，与男性相比，女性大脑和脑脊液中的AD病理生物标志物水平更高，与认知能力下降和神经退行性变更相关。血液中的AD生物标志物之间是否存在这样的相关性还是未知数。

近日，美国加州大学圣地亚哥分校神经科学系Sarah J. Banks领导的团队在《分子精神病学》期刊上发表了一项新的研究成果[1]。

班克斯团队发现，尽管男性和女性的血浆p-tau181水平相似，但与男性相比，女性血浆p-tau181水平较高与大脑葡萄糖代谢较低、内嗅皮层中更多的大脑淀粉样蛋白(A)和tau沉积、脑脊液(CSF) P-tau 181较高以及认知能力下降较快有关。

这项研究的结果表明，性别可能影响血浆p-tau181浓度的临床解释。如果这一结果可以在更大的人群样本中重复，这一发现将对血浆p-tau181作为AD的生物标志物和筛选工具产生重要影响，并将用于治疗性临床试验。

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1906年，德国精神病学家和病理学家阿洛伊斯阿尔兹海默(Alois Alzheimer)首次发现了AD，这是一种起病缓慢，随时间推移而恶化的神经退行性疾病。目前，AD已经成为一个全球性的医疗和健康挑战，仅在美国就有超过九分之一的65岁以上的成年人受到影响[2]。

目前AD的病因还不清楚，几种不同的假说试图解释AD的病因。一个占主导地位的病因学解释是1991年提出的A假说，认为A在脑内的沉积可能是AD的根本原因[3]。另外，Tau蛋白假说认为Tau蛋白的异常是AD发生发展的主要原因[4]。

虽然正电子发射断层扫描和脑脊液检测大大提高了AD和预后的准确性[5-7]，但这些方法不仅价格昂贵，而且有创，很难在临床上大范围应用。因此，AD患者血液中的生物标志物可能是潜在的替代品[8]。

最近的研究表明，血浆p-tau181可以识别AD患者，区分A阳性个体和A阴性个体，其准确性与AD的既定生物标志物预测方法相当[9]。此外，[18F] Flortaucipir正电子发射断层扫描(FTP-PET)显示，基线时较高的血浆p-tau181与较高的皮质tau水平相关[10]。

来源[11]

不仅如此，越来越多的证据表明，与男性相比，女性AD梯度谱的CSF和脑tau水平更高[12]。一项尸检研究发现，tau病理学每增加1个单位，女性临床AD的概率增加13倍，而男性仅增加1.4倍[13]。

另一项研究表明，与男性相比，在CSF tau水平较高的个体中，女性海马萎缩更明显，执行功能下降更快[14]。结合以前的证据，tau蛋白的沉积与AD的临床表现有很强的相关性[15]。女性tau病变数量的增加和对tau病变易感性的增加可能导致认知能力的急剧下降[16]。

然而，尚不清楚血浆p-tau181是否存在类似的性别差异及其与认知下降、AD风险和AD的其他生物标志物的相关性。

鉴于此，Banks团队试图回答以下三个问题：认知和临床梯度谱个体血浆p-tau181的横断面和纵向水平是否因性别而异；性别是否改变血浆p-tau181和脑脊液p-tau181、A沉积、糖代谢和脑中tau沉积；性别是否改变基线血浆p-tau181对认知下降和进展为AD痴呆的影响。

为了回答上述问题，班克斯团队使用了AD神经影像倡议(ADNI)数据库。该分析中使用的数据是2021年6月从ida.loni.usc.edu LONI神经影像实验室的数据库中获得的。

本研究共纳入1060名参与者，包括494名女性(46.7%)和566名男性(53.4%)。在所有参与者中，359人(33.9%)认知正常，516人(48.7%)被诊断为轻度认知障碍，185人(17.5%)被诊断为痴呆，560人(52.8%)为A阳性。

这个样本以白人为主(92.6%)，平均年龄73.8岁，平均受教育年限16.2年。与男性相比，样本中的女性更年轻，受教育程度更高。

育年限更少，CSF p-tau181和脑葡萄糖代谢水平更高，更可能认知正常，不太可能患轻度认知障碍或痴呆（表 1）。为了解释诊断状态的性别差异，研究者在后续分析中额外调整了诊断的影响。

研究结果显示，在整个队列和任何分层组中，未观察到男性和女性的基线血浆p-tau181水平存在显著差异，且在整个队列和分层组中，血浆p-tau181随时间的变化率没有性别差异。也就是说，两性之间的血浆p-tau181浓度相似。

那在罹患AD过程中，两性究竟存在什么差别呢？

Banks团队发现，虽然两性之间的血浆p-tau181浓度相似，但女性的表型生物标志物谱表现得更糟糕。

与男性相比，女性的表型生物标志物谱与血浆p-tau181浓度升高有关。具体而言，与男性相比，女性血浆p-tau181水平高与更多的皮质A 沉积、CSF中更高浓度的p-tau181、更多的内嗅皮层tau沉积和更低的脑葡萄糖代谢相关。

此外，与男性相比，女性的认知能力下降更快，转化为痴呆的风险更大，这与较高的基线血浆p-tau181水平相关。值得注意的是，以上这些性别差异表现在A 阳性参与者和轻度认知障碍个体中，而非痴呆症患者中。

Banks团队还发现，与A 阳性男性相比，A 阳性女性与较高的基线血浆p-tau181相关的痴呆发病率更高。

这一研究结果与既往研究一致。例如，有研究表明，与男性相比，在大脑和CSF中tau负荷升高的情况下，女性表现出更快的认知衰退轨迹和更高的临床AD确诊率[13，14]；还有研究表明，尽管女性在早期病理性AD阶段表现出更大的认知复原力，但在更晚期的病理阶段，她们在临床上的衰退速度更快[17]。

因此，本研究中A 阳性和轻度认知障碍组中的一些女性，很可能突破了其AD轨迹上的关键点，临床症状开始加速。

总的来说，Banks团队的研究结果表明，性别可能会影响血浆p-tau181浓度的临床解释。虽然男性和女性的血浆p-tau181水平相似，但与男性相比，女性血浆p-tau181水平高与脑葡萄糖代谢较低，A 和内嗅皮质tau沉积较多，CSF p-tau181较高，认知能力下降更快相关。

需要指出的是，本研究还有一定的局限性。研究样本主要是非西班牙裔白人参与者，这限制了研究结果的普遍性。之前有研究表明，临床AD轨迹的性别差异，在种族和种族群体之间存在差异[18]，未来应该研究性别是否会影响不同人群样本中血浆p-tau181浓度的临床解释。

此外，本研究对内嗅皮层tau沉积是通过PET扫描获得的，但是是在测量血浆p-tau181几年后获得的。尽管研究者针对此时间滞后问题调整了模型，但无法就血浆p-tau181水平与皮质tau沉积之间关系的时间性得出结论。

如果这个研究的结论被进一步证实，那么在未来，也许可以通过检测血浆p-tau181中潜在的性别差异，就可以制定出性别特异性，还可以将其用作临床试验中的工具，以及作为预防AD的生物标志物。

参考文献

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