科学:中国科学家首次在小鼠身上实现了可遗传的染色体融合

来源：100医疗网原创2022-08-30 10336034

染色体在进化过程中的变化在自然界可能需要一百万年，但在一项新的研究中，来自中国科学院动物研究所和北京干细胞与再生医学研究所的研究人员报告了一种新技术。

自然界中进化过程中染色体的变化可能需要一百万年，但在一项新的研究中，中科院动物研究所和北京再生医学研究所的研究人员报告了一种新技术，可以实现可编程的染色体融合，从而在实验室中成功培育出百万年进化规模的基因变化小鼠。相关研究成果发表在2022年8月26日的《科学》杂志上，论文标题是通过程序化染色粒融合创建的可持续小鼠核型。通讯作者为中国科学院动物研究所和北京干细胞与再生医学研究所的研究员李玮博士和周琦博士。本论文的第一作者是中国科学院动物研究所副研究员李志坤、博士生、乐、和季甜甜。

在这项新的研究中，这些作者揭示了染色体水平的重编程可以在哺乳动物中实现，他们成功培育了一种具有新的可持续核型(核型)的实验室小鼠。这一结果可能为染色体重排如何影响进化提供了关键的见解。

副研究员李志坤说，经过100多年的人工繁殖，实验鼠一直保持着40条染色体的标准核型。但在更长的时间范围内，染色体重排导致的核型改变是常见的。啮齿动物每百万年有3.2到3.5次重排，而灵长类动物每百万年有1.6次重排。

副研究员李志坤说，这样的小变化可能会产生很大的影响。在灵长类动物中，这1.6个变化就是人类和大猩猩的区别。大猩猩有两条独立的染色体，而在人类，它们融合在一起；人类祖先的染色体之间的易位在大猩猩身上产生了两条不同的染色体。在个体层面，染色体融合或易位可能导致染色体缺失或冗余，甚至导致其他疾病。

李志坤副研究员表示，尽管染色体的一致可靠性有助于在短时间内理解事物是如何工作的，但人工引入变化的能力可以为跨越数千年的遗传理解提供信息，包括如何纠正错位或变形的染色体。科学家们已经成功地在酵母中设计了染色体，但将这一技术转移到哺乳动物身上的尝试尚未实现。

根据王立斌博士的介绍，难点在于该过程需要从未受精的小鼠胚胎中获取干细胞，这意味着这些细胞只含有一组染色体。在二倍体细胞中，有两组染色体，它们排列和协调所产生的生物体的遗传。基因组印记意味着显性基因可能被标记为活性，而隐性基因被标记为非活性。这一过程可以被科学地操纵，但这一信息在以前对哺乳动物细胞的尝试中没有得到保留。

王立斌博士说，在单倍体胚胎干细胞中，基因组印记经常丢失，这意味着关于哪些基因应该活跃的信息消失了，这限制了它们的多能性和基因工程。最近，我们发现我们可以通过消除三个印迹区域在这些干细胞中建立稳定的精子样印迹模式。

如果没有这三个天然的印迹区域，这些作者通过基因改造引入的印迹模式可以站起来，使它们能够将特定的染色体融合在一起。通过将两条中等大小的染色体——4号和5号——头尾相连，并将两条最大的染色体——1号和2号——向两个方向融合，他们产生了三种不同的核型。

王立斌博士表示，初始形成和干细胞分化受影响不大；然而，染色体1和染色体2的核型融合在一起导致发育停止。由4号和5号染色体组成的较小融合染色体被成功传递给后代。

与4号和5号染色体融合在一起的小鼠相比，融合在1号染色体顶端的2号染色体核型没有产生任何足月的小鼠幼崽，而融合在2号染色体顶端的1号染色体核型产生的幼崽长成更大、更焦虑和行动更慢的成年小鼠。只有4号和5号染色体融合在一起的小鼠才能与野生型小鼠产生后代，但比例远低于标准实验室小鼠。

王立斌博士说，这些作者发现，生育力的减弱是由染色体排列后的异常分离模式引起的。他解释说，这一发现证明了染色体重排在建立生殖隔离中的重要性，这是一个新物种出现的关键进化标志。

副研究员李志坤表示，一些重编程小鼠在分娩后表现出异常行为和过度生长，而另一些则表现出繁殖力下降，这表明尽管遗传信息的变化有限，但动物染色体的融合可能会产生深远的影响。利用印迹单倍体胚胎干细胞平台，并对实验室小鼠模型进行基因编辑，我们通过实验证明了染色体重排是物种进化的驱动力，这对于建立生殖隔离非常重要，并为哺乳动物DNA的大规模遗传修饰提供了潜在的途径。(100yiyao.com)

参考资料：

王立彬等人。科学，2022，doi :10.1126/science . abm 1964。

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