细胞干细胞:发现肝脏胆汁酸代谢影响肠屏障功能的分子机制

肠屏障损伤在炎症性肠病(IBD)的细胞和分子发病机制研究中备受关注。肠屏障结构和功能的完整性依赖于稳定更新的上皮细胞和具有正常功能的旁细胞途径。胆汁酸是肝脏分解的最终产物，主要通过法呢醇X受体(FXR)和G蛋白偶联胆汁酸受体1(TGR5)调节机体的能量代谢和功能。研究表明，胆汁酸是肠上皮屏障功能的重要调节物质，但其内在机制尚不清楚。

中国科学院上海药物研究所、上海中医药大学龙华医院与美国国立卫生研究院合作，在肠上皮屏障修复跨器官调控机制研究方面取得重要进展。相关研究成果以《HepG2细胞色素P450 8B1与胆酸潜在特异性故意损伤结肠炎通过抑制有意干细胞更新》为题在线发表在《细胞干细胞》上。

研究发现，在活动期IBD患者和结肠炎小鼠中，胆汁酸代谢紊乱，胆酸(CA)水平显著上调，肝脏中胆汁酸的经典合成途径——代谢酶CYP8B1过度激活。外源性补钙或CYP8B1过表达可加重小鼠IBD表型，破坏肠道屏障和修复功能，而干扰CYP8B1的表达可促进肠道炎症的缓解和肠上皮再生的恢复。

隐窝肠(Lgr5 ISC)的自我更新在维持肠道内环境稳定和抵抗微生物入侵中起着重要作用。为了分析CYP8B1-CA代谢轴影响肠干细胞(ISC)更新的机制，分离并体外培养结肠炎小鼠的肠隐窝和ISC。发现病理浓度的CA显著降低结肠炎小鼠隐窝内器官样器官的出芽和通过能力，并直接抑制Lgr5 ISC的增殖(图1)。

进一步的RNA-Seq和代谢组学分析表明，CA能抑制结肠炎小鼠隐窝中的脂肪酸氧化(FAO)过程和PPAR信号通路。对Ppar特异性敲除的结肠炎小鼠的研究表明，CYP8B1-CA的代谢轴通过抑制PPAR介导的FAO，削弱了Lgr5 ISC的更新能力，加重了肠屏障损伤。研究FXR激动剂OCA对结肠炎小鼠CYP8B1活性的间接抑制作用，可促进Lgr5 ISC的增殖和传代，验证肝脏FXR-CYP8B1-CA代谢轴在IBD的重要作用。

图一。CA直接抑制Lgr5 ISC的增殖