高金铭/傅阳新/李博发现代谢“废”乳酸可增强抗肿瘤免疫力

来源：生物技术2022-09-09 14336000

本研究首次阐明乳酸可通过增加各种肿瘤模型中CD8 T细胞的干燥度来促进抗肿瘤免疫。这一发现有望用于开发新策略，增强免疫疗法的抗肿瘤效果。

乳酸一直被认为是运动过程中骨骼肌碳水化合物发酵或无氧糖酵解产生的代谢废物。1931年诺贝尔生理学或医学奖获得者奥托沃伯格(Otto Warburg)首次指出，癌细胞即使在有氧的情况下也能快速产生乳酸，这一过程称为有氧糖酵解。随后，科学家陆续报道乳酸(带有额外质子的乳酸盐)与癌症生长和免疫抑制有关。

最近对人类肺癌患者的研究表明，乳酸可以取代葡萄糖作为大多数组织的主要燃料来源。然而，科学家对乳酸对肿瘤免疫的影响仍然知之甚少。

2022年9月7日，美国德克萨斯大学西南医学中心的高、傅阳新、李波等团队在Nature Communications Journal上发表了一篇名为《乳酸增加CD8 T细胞干细胞以增强抗肿瘤免疫》的研究论文。

本研究首次阐明乳酸可通过增加各种肿瘤模型中CD8 T细胞的干燥度来促进抗肿瘤免疫。这一发现有望用于开发新策略，增强免疫疗法的抗肿瘤效果。此外，由于运动可以提高内源性乳酸的水平，这项研究还表明，运动有助于增强免疫力，以对抗癌症。

它是乳酸葡萄糖分子糖酵解代谢产生的关键代谢产物，也可作为许多细胞类型的主要能量来源。然而，在肿瘤免疫微环境中，乳酸对肿瘤和免疫细胞的影响非常复杂，难以破译，酸性质子(糖酵解的副产物)进一步混淆了这一点。

在这项新研究中，研究人员给结肠癌或黑色素瘤小鼠皮下注射乳酸盐，给对照组的荷瘤小鼠注射葡萄糖溶液。他们发现乳酸治疗显著抑制了肿瘤的生长。相比之下，葡萄糖的作用相对较小。

研究人员认为，由于肿瘤酸的免疫抑制作用占主导地位，乳酸的免疫保护作用以前没有得到足够的重视。在动物研究中，乳酸治疗增加了乳酸的剂量，但没有改善肿瘤的酸度。与所有其他T细胞状态相比，乳酸处理导致干细胞样CD8 T细胞数量显著增加，并抑制肿瘤生长。体外培养的小鼠脾细胞和人CD8 T细胞进一步证实了这一点。

当在缺乏CD8 T细胞的基因工程小鼠中进行同样的实验时，乳酸对肿瘤的抑制作用被阻断。这表明乳酸介导的抗肿瘤功效主要由肿瘤中的CD8 T细胞驱动。这一发现为免疫功能的代谢重编程提供了新思路，并区分了乳酸和肿瘤酸度对肿瘤免疫的影响。

研究人员还发现，仅靠乳酸并不能完全清除肿瘤；但是当加入组蛋白脱乙酰酶(HDAC，一种常用的免疫检查点抑制剂)时，大约一半的小鼠肿瘤完全消失。

此外，乳酸能显著提高抗癌疫苗的效果，增加注射到荷瘤小鼠体内的CD8 T细胞的抗癌反应。

进一步的单细胞RNA测序分析表明，乳酸处理增加了肿瘤中浸润的CD8 T细胞的数量。与对照组动物相比，用乳酸处理的小鼠的CD8 T细胞表达了更多与干细胞样T细胞相关的基因，但与T细胞耗竭标记物相关的基因较少，这使它们更适合有效地对抗癌症。

在临床上，乳酸被广泛用作乳酸钠的林格氏或哈特曼氏溶液，有充分的证据表明它可以安全地用于液体复苏和减少代谢性酸中毒。目前，在癌症患者的免疫治疗过程中，林格氏液或乳酸浓度增加的改良液可以保护CD8 T细胞功能。在体外扩增的T细胞中加入乳酸可能有利于嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)的治疗。

总之，这项新研究揭示了乳酸在抗肿瘤免疫中的特殊免疫保护作用，从而提示乳酸可用于补充现有的癌症免疫治疗。此外，由于运动可以自然提高乳酸水平，因此可能有助于预防癌症，或增强免疫系统以对抗癌症。

版权声明

本网站所有标注“来源：100医学网”或“来源：bioon”的文字、图片及音视频资料，版权归100医学网网站所有。未经授权，任何媒体、网站、个人不得转载，否则将追究法律责任。获得书面授权转载时，必须注明“来源：100医学网”。其他来源的文章均为转载文章。本网站所有转载文章都是为了传递更多信息。转载内容不代表本站立场。不想被转载的媒体或个人可以联系我们，我们会立即删除。

87%的用户都在使用100医疗网APP随时阅读、评论、分享、交流。请扫描二维码下载-