《JAMA·神经学》:腰椎截肢导致老年痴呆症的风险 斯坦福大学团队发现两个关键突变！

来源：奇点蛋糕2022-09-14 16:21

Greicius教授等人已经证实，这两种罕见的突变3 V236E和4 R251G可以显著降低AD的风险，延缓发病年龄。

阿尔茨海默病(AD)一直是医学界的困惑之一。

据统计，目前全球约有4400万AD患者，而根据首都医科大学宣武医院2020年发表的横断面研究，我国约有983万AD患者[1]。随着我们社会的老龄化，AD患者的数量会逐渐增加。不幸的是，目前的治疗方法非常有限。

多数AD患者年龄在65岁以上，也称为迟发性AD。许多研究证实，载脂蛋白E(APOE)的2等位基因是与迟发性AD相关性最强的保护因子，而APOE4是相关性最强的危险因子。然而，尚不清楚APOE等位基因及其蛋白产物的不同组合如何增加或减少AD的风险。

近日，斯坦福大学Michael D. Greicius领导的研究团队在《JAMA neurology》上发表了最新研究成果。

他们分析了544384名受试者的数据，结合早期病例对照和后期队列研究的结果，发现了两个罕见的APOE错义突变(4的R251G突变和3的V236E突变，这两个突变在人群中的发生率均低于0.1%)，并证实这两个突变与AD的风险降低约50-60% [2]。

这项研究是迄今为止对两种罕见突变APOE3(V236E)和APOE4(R251G)进行的最大规模的临床研究。此外，由于此前尚未有研究探讨R251G突变对AD的保护机制，本研究将为APOE与AD的相关研究带来新的靶点，为AD的预防乃至治疗带来曙光。

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学过生物化学的朋友应该记得APOE吧？

APOE能与人体内低密度脂蛋白受体(LDL-R)结合，促进人体内胆固醇和脂蛋白的代谢。因此，APOE-/-基因敲除小鼠是常用的高胆固醇血症模型，广泛应用于动脉粥样硬化相关研究。而且，APOE的突变还与阿尔茨海默病(AD)有关，AD与不同APOE等位基因结合产生的APOE蛋白多态性有关。

由于单核苷酸多态性(SNP)的存在，APOE有3个等位基因2/3/4，3个纯合子(2/2，3/3，4/4)和3个杂合子(2/3，2/4，3/4)有6种基因型。

其中，3在健康人群中出现频率最高，而2和4等位基因与多种疾病相关，仍有许多未解之谜。以前的研究已经明确证实4是散发性AD的危险因素[3]。4/4基因型个体患AD的风险比一般人群高20倍[4]，而2对AD有一定的保护作用[5]。

但在不同种族和地区的研究中，上述结论是不同的。此外，三个等位基因都有很多突变(如本文研究的V236E和R251G突变)。不同等位基因和突变的组合如何影响AD的风险？这个问题目前没有明确的答案。

本文主要研究APOE等位基因和两种突变

针对上述问题，Greicius教授等人对大规模临床数据进行了探索。接下来，我们来看看这个研究是如何进行的。

他们的大样本病例对照研究包括544，384人的信息，其中57.4%是女性，平均年龄为64.9岁。

首先，基于这些数据，Greicius团队发现，尽管V236E和R251G突变的频率低于0.1%，但在不区分等位基因的情况下，它与AD风险降低4-5倍有关(或V236E的值为0.23，或R251G的值为0.20，下图中用蓝色标记)。

区分APOE等位基因的分析结果也很有意义。3/3个体中V236E的OR值为0.31，R251G在3/4个体中。

的OR值为0.17。

以上数据初步证实了V236E和R251G这两种突变对于AD发病风险的保护作用。

两种基因突变与AD风险结果

随后，他们纳入了多个来自欧洲的队列研究数据，并进行了meta分析，发现V236E和R251G突变在基因未分层的情况下，仍有对AD的保护性作用（V236E的OR值为0.37，R251G的OR值为0.44），这与此前的结论一致。

为了进一步了解不同APOE亚型的变异与AD的关系，他们对APOE不同等位基因分类，以人群中最常见的ε3/ε3基因型为对照（OR值为1），发现ε3/ε3（V236E）型和ε3/ε4（R251G）型的OR值明显降低，且保护性效应与ε2/ε3基因型相似。这些结果印证了上述两种突变对于AD的保护性作用。

不同基因型的风险比较

在病例对照研究的基础上，他们在队列研究中同样观察到了这两种突变对于AD的保护性作用。

在未区分等位基因的情况下，V236E突变携带者比未携带者的平均发病年龄高出10岁左右，而R251G突变与发病年龄无显著关联。

区分等位基因的分析结果则与未区分结果一致，ε3/ε3 V236E的发病年龄高出对照组10多岁，而ε3/ε4 R251G突变虽然能将发病年龄推迟6岁左右，但没有统计学显著差异。

竞争风险分析结果则进一步显示了上述两种突变对AD显著的保护性作用（HR分别为0.4和0.26）。

V236E和R251G突变区分和未区分突变位置的分析结果

总的来说，Greicius教授等人等人证实了ε3 V236E和ε4 R251G这两种罕见突变能够显著降低AD发病风险，推迟发病年龄。

由于目前已知的绝大多数ε4突变都与增加AD风险相关，本研究首次发现并确定了能够降低AD风险的APOEε4突变。此外，目前尚无研究探索R251G突变对于AD发病机制的影响，R251G突变仅通过单个氨基酸的替换就逆转了ε4增加AD发病风险的效应，这一现象必将引起更多研究者对于ε4等位基因的关注，也为通过调控这一靶点治疗AD带来新的可能。

相信今后会有更多研究聚焦在这两种基因突变上，进一步探索他们为何能够对AD产生保护性作用。

参考文献：

1.Jia L, Du Y, Chu L, et al. Prevalence, risk factors, and management of dementia and mild cognitive impairment in adults aged 60 years or older in China: a cross-sectional study.Lancet Public Health. 2020;5(12):e661-e671. doi:10.1016/S2468-2667(20)30185-7

2.Le Guen Y, Belloy ME, Grenier-Boley B, et al. Association of Rare APOE Missense Variants V236E and R251G With Risk of Alzheimer Disease.JAMA Neurol. 2022;79(7):652-663. doi:10.1001/jamaneurol.2022.1166.

3.Sadigh-Eteghad S, Talebi M, Farhoudi M. Association of apolipoprotein E epsilon 4 allele with sporadic late onset Alzheimer`s disease. A meta-analysis.Neurosciences (Riyadh). 2012;17(4):321-326.

4.Hauser PS, Ryan RO. Impact of apolipoprotein E on Alzheimer s disease.Curr Alzheimer Res. 2013;10(8):809-817. doi:10.2174/15672050113109990156.

5.Corder EH, Saunders AM, Risch NJ, et al. Protective effect of apolipoprotein E type 2 allele for late onset Alzheimer disease.Nat Genet. 1994;7(2):180-184. doi:10.1038/ng0694-180.

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