Nat Med:新的研究表明 大B细胞淋巴瘤患者对CAR有负面影响

来源：100医疗网原创2022-09-21 18336006

在一项新的研究中，研究人员研究了接受CAR-T细胞治疗的患者的血液样本。他们发现了表明患者对这种治疗反应的分子标记，还发现了可能导致癌症复发的特定类型的免疫细胞。

在过去的五年里，血液肿瘤的治疗有了很大的改善，这要归功于一种叫做细胞疗法的新的癌症疗法。这种疗法包括在实验室对从患者体内提取的T细胞进行重新编程，以杀死癌细胞，然后将它们重新注入患者体内。它可以治愈40%的不能治愈的病人。然而，有些人癌症复发或对这种治疗完全没有反应。

为了了解这种不同反应的分子机制，在一项新的研究中，来自布罗德研究所、达纳法伯癌症研究所和马萨诸塞州总医院的研究人员研究了接受CAR-T细胞治疗的患者的血液样本。他们发现了表明患者对这种治疗反应的分子标记，还发现了可能导致癌症复发的特定类型的免疫细胞。这些发现可能有一天会帮助医生为他们的病人选择最好的治疗方法，并帮助科学家优化这些治疗方法以提高响应率。相关研究成果于2022年9月12日在线发表在《自然医学》杂志上。这篇论文的标题是与Car-t治疗难治性B细胞淋巴瘤的反应相关的独特细胞动力学。

论文合著者、布罗德研究所成员、哈佛大学医学院和达纳法伯癌症研究所医学教授凯瑟琳吴(Catherine Wu)表示，CAR-T细胞输注前后T细胞表型的知识为我们深入了解患者为什么对这种潜在的救命疗法有反应或无反应奠定了基础。

CAR-T细胞合作

在这项新的研究中，这些作者使用单细胞RNA测序来分析免疫细胞、肿瘤细胞和工程T细胞的基因表达，作为CAR-T细胞疗法的一部分。他们从CAR-T细胞治疗的患者中产生了迄今为止最大的一组基因表达数据，涉及治疗期间从32名患者中收集的105个样本。

论文的共同第一作者、布罗德研究所的计算生物学家尼古拉斯哈拉德瓦拉(Nicholas Haradhvala)表示，通过使用马萨诸塞州总医院和达纳法伯癌症研究所的数据，以及布罗德研究所开发的计算框架，我们可以使这项研究的规模大得多。我们认为这是一个利用单细胞测序技术了解患者治疗失败和成功的实际机制的绝佳机会。

论文的共同作者、哈佛医学院医学副教授、麻省总医院细胞免疫治疗主任马塞拉毛斯(Marcela Maus)表示，这是一个独特的机会，因为我们可以真正深入了解T细胞随着时间推移的表达概况。我们想知道是哪些T细胞在介导反应和抵抗，因为这种免疫疗法是活细胞药物，是随时间变化的。此外，了解哪种T细胞最有效将有助于我们设计下一代T细胞疗法。

追踪t细胞

在CAR-T细胞治疗中，医生首先从患者身上收集T细胞样本。在实验室中，科学家对这些T细胞进行基因改造，产生特定的嵌合抗原受体(CAR)，然后医生将这些经过基因改造的T细胞重新注入患者体内。CAR-T细胞表面产生的CAR与癌细胞表面的关键蛋白结合，帮助患者的免疫系统识别和攻击肿瘤，长期防止癌症复发。

在这项新的研究中，这些作者比较了接受不同CAR-T细胞疗法- axi-cel和tisa-cel -和疗法本身的大B细胞淋巴瘤患者的血液样本。这两种CAR-T细胞疗法是美国美国食品药品监督管理局()在2017年和2018年批准的首批CAR-T细胞疗法。都是针对癌细胞表面的CD19蛋白，临床上成功率差不多。

使用单细胞RNA测序技术，这些作者研究了这些疗法中的CAR-T细胞如何随时间变化，从输注到患者血液之前到治疗后一周。他们发现这些细胞具有令人惊讶的不同特征。经过tisa-cel治疗后，患者血液中的大部分CAR-T细胞来自一种特殊的T细胞，这种细胞有助于免疫系统记住特定的抗原。与没有反应的患者相比，这些T细胞在对治疗反应良好的患者中也更丰富。Axi-cel处理导致更多T细胞类型的混合。

CAR-T细胞灌注前后应答者与非应答者外周血单核细胞成分的差异。图片来自Nature Medicine，2022，doi :10.1038/s 41591-022-01959-0。

这些特征为这些作者提供了关于哪些细胞有助于促进癌症复发的线索。在对axi-cel没有反应的患者中，这种疗法导致更罕见的T细胞亚型，即调节性T细胞(Treg)，它们通常作为免疫系统的制动器，防止自身免疫性疾病的发生。当Maus实验室在小鼠中研究CAR-Treg(表达CAR的Treg细胞)时，他们发现在这两种CAR-T细胞疗法中，如果这种细胞仅占注入动物体内的CAR-T细胞总数

5%，肿瘤就会复发。这表明这些CAR-Treg细胞可能也会关闭抗癌T细胞的活性。

Haradhvala说，药物开发商有可能从这些经过基因改造的CAR-T细胞中移除CAR-Treg细胞，以降低癌症复发的机会。

接下来，这些作者将努力寻找可能表明哪些患者出现副作用---比如神经系统症状或细胞因子释放综合征---的标志物。

与此同时，论文共同通讯作者、布罗德医院研究所成员和哈佛医学院病理学教授Gad Getz希望这项新的研究将激励其他研究人员对其他经过FDA批准的CAR-T细胞疗法进行类似的合作研究。他说， 这是迄今为止最大的CAR-T细胞数据集，但它仍然不是巨大的。随着越来越多的患者获得这种疗法的治疗，我们将能够扩大这种研究的力量。 （ 100yiyao.com）

参考资料：

Nicholas J. Haradhvala et al. . Nature Medicine, 2022, doi:10.1038/s41591-022-01959-0.

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