自然:大进步！一种缓慢递送和增加剂量的疫苗接种策略有望使机体产生强大的艾滋病毒中和抗体

来源：100医疗网原创2022-09-27 17:55

在一项新的研究中，研究人员发现了免疫系统如何转变为抗体制造机器，可以中和目前最难以捉摸的病毒之一：艾滋病毒。相关研究成果于2022年9月21日在线发表在《自然》杂志上。

在一项新的研究中，来自拉霍亚免疫学研究所、斯克里普斯研究所和加州大学圣地亚哥分校等研究机构的研究人员发现，免疫系统可以转变为抗体制造机器，可以中和目前最难以捉摸的病毒之一：艾滋病毒。相关研究成果于2022年9月21日在线发表在《自然》杂志上。这篇论文的标题是具有持久亲和力成熟和克隆迁移的长引物德国中心。

科学家们曾经认为，制造抗体的B细胞只需要几个星期就可以完善他们的武器和设备，以应对病毒的威胁。现在，这项新的研究表明，缓慢输送和增加剂量的疫苗接种策略可以促使B细胞花几个月的时间突变和进化他们针对病原体的抗体。这一发现是朝着开发针对艾滋病毒、流感病毒、疟原虫和新型冠状病毒等病原体的有效和持久疫苗迈出的重要一步。

论文作者、拉霍亚免疫学研究所教授谢恩克罗蒂(Shane Crotty)博士表示，这表明如果给它一个机会，免疫系统可以做真正非凡的事情——耐心在一些疫苗中确实是一种美德。

体内免疫细胞进化

大多数病原体对免疫系统来说是陌生的。它们是不受欢迎的访客，身上覆盖着奇怪的蛋白质。当身体的树突细胞看到这些奇怪的蛋白质时，它们会向辅助T细胞发送信号，并开始训练免疫细胞军队。

b细胞收到入侵者靠近的信号，并显示入侵者的分子标记(称为抗原)。b细胞想要制造有效的抗体来中和入侵者，所以它们去了一个特殊的地方：生发中心。

生发中心是在全身特殊淋巴组织中形成的微结构。毛发生长中心对于对抗病原体至关重要，因为它们为B细胞提供了一个变异和测试其产生的抗体的地方。人们称生发中心为抗体进化的引擎。久而久之，那些不能突变提高自身产生抗体的B细胞就被淘汰了。产生有用突变的b细胞被送入体内进行战争。

克罗蒂说，这真的是一种进化。这个过程非常有效，产生的抗体结合病毒的能力提高了1000倍。

生发中心活得快，死得早。

毛发生长中心也像一个原始的临时商店。一旦威胁过去，生发中心就会瓦解。没有人知道生发中心解体的确切原因，但一定是某种分子信号宣布了它的终结。

对于Crotty Lab来说，一个大问题是如何让生发中心开放更长时间。时机很重要，因为一些病原体只能被罕见且高度特异的抗体中和。

艾滋病毒是一个很难对付的客户。艾滋病病毒覆盖着一层糖分子的隐身衣，病毒进入细胞后可以改变形状。这种隐蔽和变形能力使得免疫细胞很难在HIV上找到有用的抗原靶点。

所以生发中心开始推出制造低亲和力抗体的B细胞。这些抗体不能以非常有效的方式结合和中和HIV。身体不是向艾滋病毒扔扳手，而是向它扔棉球。艾滋病毒的结构变化还会导致高亲和力抗体的出现，这些抗体可以非常紧密地结合错误的目标。想象一下，一个神枪手试图通过射击一头愤怒的公牛的尾巴来阻止它。

生发中心延长可提高抗体质量。图片来自Nature，2022，doi :10.1038/s 41586-022-05216-9。

克罗蒂认为B细胞只是需要更多的时间来变异。克罗蒂说，在一个正确的突变最终发生之前，需要很长时间和多次细胞分裂。这个想法是，B细胞在生发中心变异和自我完善的时间越长，B细胞就越有可能幸运地产生针对艾滋病病毒的大范围中和抗体。

缓慢而稳定的疫苗接种策略

多年来，克罗蒂和他在拉霍亚免疫学研究所传染病和疫苗中心的合作者以及斯克里普斯研究所领导的艾滋病毒/艾滋病疫苗开发联盟(CHAVI-ID)一直致力于解决艾滋病毒疫苗的难题。克罗蒂实验室共同领导了一些关键的研究，包括使用有前途的新疫苗成分以及如何最好地激活B细胞来对抗艾滋病毒。

这项新研究揭示了延长生发中心B细胞进化时间的重要性：美国杜兰国家灵长类动物研究中心的研究合作者每两天对恒河猴进行一次免疫，共12天。这一系列的七种疫苗接种包含逐渐增加的HIV抗原剂量，以便免疫系统能够学会针对HIV。

论文的共同第一作者、拉霍亚免疫学研究所博士后哈里萨顿(Harry Sutton)解释说，这种模型可以比单一免疫更好地模拟自然感染。论文的另一位共同第一作者是Jeong Hyun Lee博士。

一组恒河猴没有再次接种疫苗，但另外两组恒河猴在10周后接受了加强疫苗接种。这些作者随后通过检查这些恒河猴的淋巴结来追踪免疫反应。他们还监测了生发中心的B细胞发育。他们的研究显示，生发中心保持活跃，B细胞在最初的七针系列疫苗接种后的六个月内继续进化。正如Sutton指出的那样，这项研究被设定为在六个月后结束，但如果该研究继续下去，生发中心可能会持续更长时间。

那么高度进化的B细胞是如何衡量的呢？这些作者进行了基因测序分析，以分析免疫细胞记忆和抗体结合能力。

他们发现，接种了七针系列疫苗但未接种加强疫苗的恒河猴在六个月后有一个稳定和持久的抗HIV抗体群体。这些未接种加强疫苗的恒河猴也有更多的免疫细胞（滤泡辅助T细胞）准备好识别HIV抗原并启动B细胞进行战斗。接种加强疫苗的恒河猴在接种加强疫苗后确实出现抗体数量的第二次 高峰 ，但它们最终没有获得同样高质量的抗体。

这种缓慢给送、剂量递增的策略得到了回报。大剂量的抗原可能给了免疫系统足够的病毒 味道 ，使生发中心准备好保持开放，并促使B细胞尽可能长时间地进化以应对感知到的威胁。

更好疫苗的下一步

说到接种对抗HIV的疫苗，时机似乎真地是长期保护的关键。过早地接种加强疫苗可能会打断一个已经有效的过程。Crotty 说， 你想启动免疫反应，然后让它完成它的工作。在进行加强疫苗接种之前，让它尽可能多地尝试和进行抗体进化。

当然，12天接种7次的方案对大多数人来说是不现实的。Sutton， 如果你想给受HIV严重影响的地区---主要是撒哈拉以南非洲地区---的人注射HIV疫苗，你不能指望人们持续两周每两天来注射一次疫苗。因此，我们如何能用较少的疫苗接种次数来重现这些发现呢？

这些作者如今正在研究他们是否能够通过接种两次疫苗而不是次疫苗达到同样的抗体质量。他们还在研究他们是否能设计一种mRNA疫苗，通过长期缓慢地产生抗原来激发相同的B细胞进化。

长寿的生发中心也可能被证明对对抗COVID-19非常重要。正如Crotty解释的那样，最初的COVID-19疫苗在让身体迅速产生靶向早期SARS-CoV-2变体的高亲和力抗体方面做得很好。来自Crotty实验室的研究表明，针对SARS-CoV-2的B细胞至少在四个月内不断进化，使它们有机会变得更加有效。

不幸的是，针对较新的SARS-CoV-2变体---比如Omicron和Omicron BA.1---的抗体保护作用有所下降。Crotty对研究较长时间的疫苗给送方法可能有什么帮助非常感兴趣。

Crotty说， 我们的新研究表明，如果你想获得针对SARS-CoV-2变体的真正良好的中和抗体，这些持续较长时间的生发中心可能是做到这一点的方法。 （100医药网 100yiyao.com）

参考资料：

1. Jeong Hyun Lee et al. . Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05216-9.

2. The longer the bootcamp, the better the antibodies: Scientists test new vaccine strategy to help the body target HIV

https://medicalxpress.com/news/2022-09-longer-bootcamp-antibodies-scientists-vaccine.html

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