eLife封面:陆宇轩博士发现明星药物雷帕霉素延缓衰老新靶点

来源：老龄化2022-10-17 14336006

重要的是，在哺乳动物小鼠的肠吸收细胞中也观察到了雷帕霉素调节组蛋白表达的这种特定机制，其导致染色质结构的改变。

衰老是人体生理机能随年龄增长而退化的必然过程，也是许多疾病的主要诱发因素，包括癌症、心脏病、老年痴呆症等。随着全球老龄化的到来，通过干预延缓衰老、降低衰老相关疾病的发病率被认为是衰老生物学研究领域的一个明星方向[1]。雷帕霉素是一种众所周知的药物，自1999年以来已被美国美国食品药品监督管理局批准用于人类，并作为抗器官移植排斥和抗癌药物安全使用了20多年。

近十年来，发现雷帕霉素在几乎所有的动物模型中都表现出延缓衰老的作用[2]，并发现其对老年系统有积极的影响[3]。今年8月底，在《自然衰老》上发表了短期喂食成虫果蝇和小鼠雷帕霉素可达到终身抗衰老的效果，被《自然》评为亮点文章[4，5]。因此，雷帕霉素成为最受欢迎的抗衰老药物[6]。

目前认为雷帕霉素可以通过调节mTOR信号通路来延缓衰老。然而，作为一种药物，雷帕霉素可能存在的副作用阻碍了其在延缓衰老方面的应用。因此，研究mTOR信号通路在衰老过程中的生物分子机制，优化雷帕霉素及其类似物的抗衰老功效成为衰老研究的重点。

近日，德国马普衰老生物学研究所陆宇轩博士等人与英国伦敦大学学院和美国密歇根大学的研究人员在eLife journal上发表封面文章：A到RC1-组蛋白轴调控时序组织和非规范诱导Autoph Agy改善衰老揭示了雷帕霉素和mTOR信号通路延缓衰老的全新器官和组织特异性机制。

利用经典生物模型果蝇，作者系统地筛选出了雷帕霉素对衰老相关生物标志物的影响，意外地发现雷帕霉素可以特异性地增加果蝇肠道中组蛋白的表达。组蛋白作为染色质的基本结构蛋白，在保护DNA和控制基因表达方面起着关键作用。然而，没有关于雷帕霉素与生物体内组蛋白水平相关的报道。

雷帕霉素

通过进一步的体内遗传实验，作者发现雷帕霉素通过募集eIF3转录因子，绕过经典的mTOR eIF4E信号通路，特异性地增加肠道组蛋白的表达。令人惊讶的是，随着组蛋白含量的增加，细胞核内染色质的形状和结构也发生了相应的变化(图1)。

图一。雷帕霉素处理改变了果蝇肠道营养吸收细胞核中染色质的形状和结构。

有趣的是，肠道营养吸收细胞对组蛋白表达的特异性调节会影响组蛋白的甲基化修饰，从而激活肠道的细胞自噬系统，再现雷帕霉素对健康长寿的作用。包括降低肠道肿瘤的发病率，维持肠道健康，延长寿命。自噬是体内重要的清洁机制，适度提高其水平可以改善老年人的健康状况[7]。进一步的实验表明，组蛋白可以通过增加自噬相关蛋白Bchs的基因表达来激活自噬系统，从而延缓机体衰老。

图二。雷帕霉素处理改变了小鼠肠营养吸收细胞核中染色质的形状和结构。

重要的是，在哺乳动物小鼠的肠道吸收细胞中也观察到了雷帕霉素调节组蛋白表达的这种特殊机制，这种机制导致染色质结构的变化(图2)。这表明雷帕霉素可以调节组蛋白水平来延缓衰老，这可能是一种普遍的生物学机制，也可能发生在人体内。

本研究发现，雷帕霉素可以特异性地作用于肠道吸收细胞，发挥其促进健康、延缓衰老的作用。此外，也说明组蛋白除了学术界传统认为的结构和功能外，还可以作为TOR和自噬的关键连接点，在调节生物体的生理代谢和基因表达方面发挥作用。这一发现为新兴的靶向药物治疗提供了关键的生物学基础，也为未来设计新的抗衰老靶点提供了重要参考。

作为EMBO和玛丽居里学者，陆宇轩博士长期在德国马普衰老生物学研究所衰老生物学领域顶尖科学家琳达帕特里奇(Linda Partridge)从事衰老的分子机制和药物诱导长寿机制的研究，并开发了新一代的靶向抗衰老方案。

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