复旦大学附属肿瘤医院张震团队证实:World和MERCURY多组学在预测肠癌新辅助疗效方面表现优异！

来源：奇点蛋糕2022-11-02 1:40

研究人员首次将MERCURY多组学技术应用于肿瘤围手术期MRD监测，结合影像学特征构建了一种新的局部晚期直肠癌辅助pCR预测模型，其预测性能优于单一影像学特征或突变特征。

基于ctDNA突变的MRD监测在结直肠癌围手术期治疗中的应用已得到临床专家的广泛认可。复旦大学附属肿瘤医院张震教授与世和基因合作，发表在《PLOS医学》上的CALIBRATE-RC-nCRT研究证实，ctDNA突变和mrTRG的联合模型可以提高新辅助放化疗后局部晚期直肠癌(LARC)病理完全缓解(pCR)预测的准确性[1

世界基因自主研发的水星多组学技术包括cfDNA片段长度比(FSR)、片段长度分布(FSD)、末端序列(EDM)、断点序列(BPM)、拷贝数变化(CNV)等广谱特征。最新研究表明，这些广谱特征在肿瘤早期比突变特征具有更高的敏感性，那么这些广谱特征是潜在的MRD监测指标吗？

张震教授团队与世和基因合作开展了大肠癌MRD前瞻性临床研究(M-Declher-RC-NCRT)，证明了基于世和水星多组学技术的MRD监测可以有效预测大肠癌新辅助治疗的疗效，区分pCR与非pCR的AUC高达0.96。该研究成果已于近日发表在《临床化学》[2]上[2]。

研究亮点

大肠癌MRD的前瞻性临床研究(M-Declher-RC-NCRT)证实：

cfDNA的广谱特性为新的辅助pCR预测显示了良好的应用潜力；

cfDNA的广谱特性比突变特性对预测pCR更敏感；

cfDNA的广谱特征结合影像mrTRG比单一特征更能准确预测pCR。

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在这项研究中，119名LARC患者(cT3-4/N0-2，M0)接受了nCRT和全直肠系膜切除术(TME)。其中103例患者完成所有术前外周血采集和测序，用于构建预测模型[nCRT治疗前采集4次外周血(T1)，nCRT治疗后第15、25次外周血(T3)，nCRT治疗前0-1天外周血(T4)]，428份外周血样本纳入分析。

根据2:1，将103名患者随机分为训练组(n=68)和验证组(n=35)。纳入分析的特征包括：cfDNA的广谱特征(5-末端基序的基序和片段大小分布片段)、ctDNA突变特征(ctDNA突变的阴阳性、ctDNA的MaxVaf、CT DNA的基线突变特征)和影像学特征(mrTRG)。

然后，基于训练集的上述特征，构建弹性网逻辑回归pCR预测模型，并通过内部5重交叉验证和30次重复验证来评估该模型的预测性能。

图一。研究技术路线

广谱特征在pCR预测中表现出优异的性能。

分析了模体和片段这两个广谱特征在预测nCRT疗效中的价值。结果表明，模体和片段对nCRT疗效均有较好的预测能力，模型交叉验证的AUC分别为0.90 (95% CI 3360 0.89-0.91)和0.86 (95% CI 3360 0.85-0.87)。

图二。模体和片段特征预示pCR具有优异的性能。

与单一特征相比，末端模体和mrTRG的组合模型显著提高了pCR的预测性能。

然后，结合cfDNA的广谱特征、ctDNA突变特征和成像特征，进一步提高pCR的预测性能。

如图3所示，T234_Motif和mrTRG的组合模型区分了pCR和非pCR，AUC高达0.92(95%CI:0.91-0.93)，明显优于单个特征和其他特征组合。而且，该模型在独立验证集中的预测性能也很优秀，AUC高达0.96(95%CI:0.90-1

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图3. 末端基序与mrTRG联合模型pCR预测性能最优

图4. 联合模型在独立验证集中表现优异

丨联合模型在ctDNA-MRD阴性患者中仍可展现优异性能

值得注意的是，在74例nCRT治疗期间外周血无法检测到ctDNA突变的患者中，Motif特征或Motif与mrTRG的联合模型依然表现出了良好的pCR预测能力，AUC分别是0.94（95%CI: 0.93-0.95）和0.95（95%CI: 0.94-0.96），提示cfDNA广谱特征及其联合模型均可独立于突变特征预测pCR。

图5. 联合模型在ctDNA-MRD阴性患者中表现优异

丨外部验证集进一步证实广谱特征模型的稳健性和普适性

对比分析pCR和Non-pCR患者的外周血cfDNA Motif广谱特征，发现两组特征分布不同，且模型筛选出的特征能够较好的区分pCR和Non-pCR患者，见图6。

为了进一步验证广谱Motif特征区分pCR和Non-pCR的潜力，采用间接验证方法进行性能测试。将本研究的103例患者作训练集，基于T234_Motif特征构建GBM机器学习模型预测患者pCR/Non-pCR，然后在包含27例CRC患者和244名健康人的外部独立验证集中使用该模型来预测CRC患者（与Non-pCR对应）/ 健康人（与pCR对应）。

结果显示，GBM模型在训练集和外部独立验证集中的AUC分别为0.885（95%CI: 0.804-0.965）和0.878（95%CI: 0.801-0.956），预测性能优异，证实了基于cfDNA末端基序的广谱模型稳健性，以及其作为pCR预测和癌症检测生物标志物的普适性。

图6. 广谱Motif特征可有效区分pCR和Non-pCR患者

世和基因在肿瘤围术期的整体布局多维立体，目前已有产品包括：术宁 （泛实体瘤围术期MRD动态监测）、MINERVA评分（EGFR敏感突变患者术后个性化辅助用药方案指导），相应临床研究成果已陆续发表，推进了早中期肿瘤患者精准之路。此外，世和MERCURY多组学技术在癌症早筛领域也取得了丰硕的成果。

在该研究中，研究人员首次将MERCURY多组学技术应用于肿瘤围术期MRD监测，联合影像学特征构建局晚期直肠癌新辅助pCR预测模型，其预测性能优于单一影像学特征或突变特征，能够辅助临床更精准地筛选出适合采用W W方案的优势人群，为未来围术期MRD监测提供了新思路。

参考文献：

[1] Wang Y, Yang L, Bao H, Fan X, Xia F, Wan J, Shen L, Guan Y, Bao H, Wu X, Xu Y, Shao Y, Sun Y, Tong T, Li X, Xu Y, Cai S, Zhu J, Zhang Z. Utility of ctDNA in predicting response to neoadjuvant chemoradiotherapy and prognosis assessment in locally advanced rectal cancer: A prospective cohort study.PLoS Med.2021 Aug 31;18(8):e1003741. doi: 10.1371/journal.pmed.1003741. PMID: 34464382; PMCID: PMC8407540.

[2] Yaqi Wang, Xiaojun Fan, Hua Bao, Fan Xia, Juefeng Wan, Lijun Shen, Yan Wang, Hui Zhang, Yulin Wei, Xue Wu, Yang Shao, Xinxiang Li, Ye Xu, Sanjun Cai, Zhen Zhang, Utility of Circulating Free DNA Fragmentomics in the Prediction of Pathological Response after Neoadjuvant Chemoradiotherapy in Locally Advanced Rectal Cancer,Clinical Chemistry, 2022;, hvac173,https://doi.org/10.1093/clinchem/hvac173

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