让培养皿“获得”PTSD 进而拓宽对人类的治疗

来源：生物探索2022-11-03 14:16

由于iPS技术可以在一定程度上提供人体组织的复杂遗传特征、病理发展过程中的观察和无限数量的疾病样本，因此在疾病模型的构建中也有很大的前景。

自2006年日本科学家shinya yamanaka首次将小鼠体细胞重编程为类似于胚胎的多能干细胞以来，诱导多能干细胞(iPSC)因其与胚胎干细胞相比具有相当的分化和再生能力，且不必面临许多伦理和法律障碍，被认为具有巨大的临床潜力，在再生医学和组织工程领域获得了广泛关注。

同时，由于iPS技术可以在一定程度上提供人体组织复杂的遗传特征、病理发展过程中的观察以及不限数量的疾病样本，因此在疾病模型的构建方面具有很大的前景。

2008年，哈佛干细胞研究所的科学家首先研究了患病的iPS细胞，从一名82岁的家族性肌萎缩侧索硬化症(ALS)女性中诱导iPS细胞并使其分化为运动神经元，然后观察ALS中这些细胞的破坏。

2010年，美国纽约西奈山伊坎医学院首次建立了成人心脏病iPS模型。研究组发现来源于豹综合征-iPS细胞的心肌细胞更加肥大，并对与疾病表型相关的信号通路提出了见解。

神经退行性疾病的建模也是iPS领域的研究热点。例如，阿尔茨海默病的建模表明，不同患者的iPS细胞来源的神经元表现出不同的病理生理，特别是在淀粉样低聚物的积累方面，这可能解释了为什么相同的治疗方案对非使用患者有不同的疗效。

在帕金森病的建模中，iPSC来源的细胞不成熟，太年轻，不能模拟老年性疾病。为了克服这一问题，研究人员使用早老素来治疗它们，并成功地使细胞表现出帕金森病的一些特征。

PTSD是一个比较年轻的概念，20世纪70年代开始使用。直到1980年美国精神病学协会出版了第三版《精神疾病诊断与手册》，它才被正式确认为可诊断的疾病。这种精神障碍的定义主要来自越战中美国老兵的诊断。军人、自然灾害幸存者、暴力犯罪都是PTSD的高危人群。

然而，并不是所有经历过重大创伤事件的人都会出现PTSD，患者的严重程度也各不相同。为了找出高危人群中独特的遗传和环境因素，来自西奈山伊坎医学院、詹姆斯j彼得斯退伍军人事务医疗中心、耶鲁大学医学院和纽约干细胞研究所的一组科学家利用诱导多能干细胞模型研究PTSD。结果10月20日，Nature Neuroscience发表了利用人类神经元揭示诊断特异性糖皮质激素诱导的基因表达来模拟PTSD中基因环境相互作用的研究。

图1研究结果(来源：[1])

人们在压力下会产生糖皮质激素。以往的研究发现PTSD患者对糖皮质激素及其对谷氨酸能神经活动的干扰具有较高的敏感性，并确定了与PTSD显著相关的位点，但基因与基因环境之间的相互作用尚未深入探讨。以往对创伤后应激障碍病理生理学的研究主要集中在创伤后应激障碍患者死后的血液样本或脑组织样本，还没有人比较过创伤后应激障碍患者与同样经历过创伤但未患创伤后应激障碍的患者之间神经元的差异。为了模拟PTSD的应激反应，本研究用糖皮质激素处理iPSC衍生的谷氨酸神经元和49名PTSD或非PTSD退伍军人的血样，分析基因表达的变化。