细胞子课题:范 上海科技大学等 通过PROTAC靶向降解致癌物NAMPT

来源：生物世界2022-11-04 17336059

这些结果表明，PROTAC靶向降解蛋白质NAMPT具有有益的效果和可行性，可以达到传统酶抑制剂无法达到的效果。

ProTAC(Proteolysis-Targeting Chimera)技术，通过将E3泛素连接酶与靶蛋白连接，导致靶蛋白泛素化修饰，被蛋白酶体分解成肽和氨基酸。目标蛋白降解后，PROTAC会被释放出来重新利用，继续破坏目标蛋白。

与其他药物和疗法相比，PROTAC具有许多潜在的优势，如其广泛的组织分布和口服给药。与其他疗法(如细胞疗法、抗体药物等)相比。)，PROTAC的制作工艺更简单；与小分子药物相比，PROTAC可以靶向更多小分子药物不能靶向的靶点，产生更好的效果。

自2001年耶鲁大学Craig Crews教授首次报道PROTAC技术以来，该领域发展迅速。在过去的20年里，科学界和工业界已经开发了数以千计的PROTAC分子。近年来，针对雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER)、bruton酪氨酸激酶(BTK)等靶点的PROTAC分子开始进入临床开发阶段。PROTAC是最具潜力和突破性的药物研发技术之一。

上海科技大学范、蒋彪、彪新生物等人发表了一篇研究论文，题目是：在细胞化学生物学中通过协议介导的降解处理nampt的酶非依赖性促瘤功能。

本研究开发了两种靶向烟酰胺磷酸转移酶(NAMPT)的PROTAC分子，能够高效降解NAMPT蛋白，从而有效杀伤血液肿瘤细胞，在临床试验中效果优于NAMPT抑制剂FK866。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)作为一种重要的小分子代谢产物，广泛参与细胞能量代谢中的一系列生化反应，如糖酵解、氧化磷酸化、脂肪酸氧化等。它还作为辅助底物在信号转导中发挥多种作用，包括DNA损伤修复和蛋白质脱乙酰化。

烟酰胺磷酸转移酶(NAMPT)是哺乳动物NAD补救合成途径中催化烟酰胺(NAM)合成烟酰胺单核苷酸(NMN，NAD的前体)的限速酶。NAMPT有两种形式，即细胞内NAMPT(iNAMPT)和细胞外NAMPT(eNAMPT)。

大量文献证明NAMPT在促进肿瘤细胞增殖和去分化中起着关键作用。由于肿瘤细胞中NAD和ATP分解代谢的增加，肿瘤细胞对iNAMPT抑制比正常细胞更敏感。然而，在多种人类恶性肿瘤(星形细胞瘤、骨髓瘤、口腔癌、子宫内膜癌、肝细胞癌等)中。)，血浆eNAMPT水平升高，因此认为eNAMPT是一种致癌因素。

因此，迫切需要一种新的iNAMPT和eNAMPT的靶向策略，这是传统酶抑制剂难以实现的。PROTAC技术带来新希望。

在这项研究中，研究小组开发了两种高选择性的PROTAC，它们可以依靠E3连接酶Cereblon来促进NAMPT的降解。这两种PROTAC药物对血液肿瘤细胞的杀伤效果优于临床候选药物fk 866(NAMPT的酶抑制剂)。

这些结果表明，PROTAC靶向降解蛋白质NAMPT具有有益的效果和可行性，可以达到传统酶抑制剂无法达到的效果。

近年来，PROTAC技术发展迅速，具有应用范围广、选择性高、针对传统非药物靶标等优点。但也存在一些需要改进的问题，如分子量大、分子刚性强导致口服吸收差。而本研究开发的两种PROTAC分子(PROTAC-11和PROTAC-12)，尤其是PROTAC-12，通过合理的设计，克服了这些缺点，在大鼠药代动力学试验中表现出良好的口服吸收利用前景，值得进一步开展临床前研究。

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