细胞子问题:预防心脏病的新策略 口服PCSK9抑制剂可有效降低坏胆固醇

来源：生物世界2022-11-22 09336018

研究小组证实，一氧化氮还可以靶向抑制PCSK9，从而降低胆固醇。他们发现了一种小分子药物，可以增加PSCK9的一氧化氮失活。用这种小分子药物治疗的小鼠的低密度脂蛋白胆固醇(坏胆固醇)下降了70%。

低密度脂蛋白是一种富含脂蛋白。当其过量时，其携带的胆固醇会堆积在动脉壁上，容易引起动脉硬化等心脏疾病。因此，低密度脂蛋白也被称为坏胆固醇。目前应用最广泛的他汀类药物为羟甲基戊二酰辅酶a还原酶抑制剂，通过抑制肝脏胆固醇合成，降低坏胆固醇水平，保护血管内皮细胞，预防心血管疾病。

PCSK9基因表达的PCSK9蛋白可与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体(LDL-R)结合并将其降解，从而提高血浆中低密度脂蛋白胆固醇的水平。因此，降低PCSK9基因的表达或抑制PCSK9蛋白与LDL-R的结合，可以降低血浆中坏胆固醇的水平，从而预防心血管疾病的发生。

近年来，PCSK9抑制剂(包括针对PCSK9蛋白的单克隆抗体和针对PCSK9 mRNA的siRNA)成为新一代降胆固醇药物，能够高效清除血液中多余的胆固醇。但与他汀类药物不同，PCSK9抑制剂只能通过注射给药，这给其应用带来了一些障碍。

最近，凯斯西储大学的研究人员发表了一篇研究论文，题为：细胞报告中的多酶s-亚硝基化级联调控。

本研究开发了一种口服小分子药物，在小鼠模型中可降低PCSK9水平和胆固醇70%。这些结果代表了一种以前未被证实的调节胆固醇的策略。此外，这项研究还表明，靶向PCSK9有望改善癌症治疗。

论文作者乔纳森斯坦勒(Jonathan Stamler)教授表示，心脏病是发病率和死亡率的头号原因，降低胆固醇是我们延长生命和保护人们免受心脏病影响的最重要的治疗方法之一。这项研究发现了一种靶向PSCK9和降低胆固醇的新方法。

胆固醇调节的核心是低密度脂蛋白受体(LDL-R)，它位于肝细胞表面，能清除血液中的胆固醇，从而降低血清水平。血液中的PCSK9蛋白通过结合和降解低LDL-R来控制其数量.因此，PCSK抑制剂可以增加LDL-R的量，从而促进胆固醇的清除。

在这项最新的研究中，研究小组证实了一氧化氮也可以靶向并抑制PCSK9，从而降低胆固醇。他们发现了一种小分子药物，可以增加PSCK9的一氧化氮失活。用这种小分子药物治疗的小鼠的低密度脂蛋白胆固醇(坏胆固醇)下降了70%。

SAR1作为SURF4的亚硝基酶，SURF4作为PCSK9的亚硝基酶，抑制PCSK9的分泌，而蛋白质脱氮酶SCoR2通过促进PCSK9的脱氮作用来抵消亚硝基酶的活性。研究小组发现，蛋白质反硝化酶SCoR2缺陷小鼠的PCSK9蛋白分泌减少，导致胆固醇显著下降。

众所周知，一氧化氮(NO)可以通过扩张血管来预防心脏病发作。这项研究表明，一氧化氮也可以靶向和抑制PCSK9，从而降低胆固醇。然而，一氧化氮对PCSK9的抑制需要硝基酶活性。SCoR2的小分子抑制剂可以增加PSCK9中一氧化氮的失活，用这种小分子药物治疗的小鼠低密度脂蛋白胆固醇(坏胆固醇)下降70%。

除了影响胆固醇代谢，这项研究的发现可能会影响癌症患者，因为新的证据表明，靶向PCSK9可以提高癌症免疫治疗的疗效。

Jonathan Stamler教授表示，PCSK9不仅靶向并降解LDL-R，还介导淋巴细胞上MHC 1的降解。MHC 1用于识别癌细胞。因此，PCSK9可以有效阻止免疫系统识别癌细胞。如果PCSK9被抑制，免疫系统对癌症的监视就可以增强。也许有一天，针对PCSK9的药物可以用于增强癌症免疫治疗。

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