微纳米塑料对小鼠/大鼠动物模型的毒性作用 ——系统综述和mate分析

来源：深圳大学附属华南医院刘楠教授 2023-05-25 11:57

微/纳米塑料 (Micro/nano plstics, MNPs) 被认为是一类新兴的环境污染物，主要来自排放到环境中的塑料废品分解以及直接从塑料产品释放产生，在尺度上小于5 mm，有的甚至成为纳米级

微/纳米塑料 (Micro/nano plstics, MNPs) 被认为是一类新兴的环境污染物，主要来自排放到环境中的塑料废品分解以及直接从塑料产品释放产生，在尺度上小于5 mm，有的甚至成为纳米级。他们会对生物物种造成多种毒性影响，目前正受到全世界的关注。无处不在的微塑料污染造成了许多生态和环境问题，以及人类和其他物种的健康问题。许多证据证实，人类通过吸入空气中的颗粒以及摄入饮食、水和灰尘而接触到 MNPs。目前，在多种可食用生物体中发现了MNPs的积累，包括在一些日常食用的食物和饮用水中。此外，哺乳动物可以通过食物链的富集作用吸收更多的 MNPs。

在人类胎盘、粪便、肺组织、母乳和血液等中发现了 MNPs。这表明新出现的环境污染物正在对人类健康产生长期影响，正在成为全球性问题和关注点。尽管上述证据表明 MNPs持续暴露于生物物种和人类，但 MNPs的毒理作用仍然未知。基于医学伦理，研究者们不能将实验和环境污染物强加于人类。应考虑从体外研究和动物，包括哺乳动物中获得的广泛科学探索和观察结果。该领域的大部分研究都集中在小鼠和大鼠身上，有研究报告指出，接触 MNPs会引起氧化应激和炎症反应。然而，其他研究发现长期低剂量接触 MNPs对小鼠/大鼠模型没有影响。这些发现表明，塑料类型、暴露时间和浓度的差异会导致毒理学效应的差异，MNPs的毒理机制仍需进一步探索。

深圳大学附属华南医院刘楠教授研究团队近期在国际学术期刊《Frontiers in Public Health》上发表了一篇名为 Toxicological effects of micro/nano-plastics on mouse/rat models: a systematic review and meta-analysis 的系统性综述论文，对 MNPs对小鼠/大鼠模型的毒理作用进行系统分析，并推断对人类的毒理作用。该研究成果于2023年5月发表，为6.461，硕士研究生刘伟嘉同学为论文第一作者，曲直副教授为共同通讯作者。

本文通过检索四个英文数据库PubMed、Web of Science、ScienceDirect 和 Springer 数据库以及两个中文数据库中国知网和万方数据库进行了文献检索，检索式 Microplastic or Nanoplastic or Plastic particles or Polyethylene microplastic or Polyvinylchloride microplastic or Polypropylene microplastic or Polystyrene microplastic or Polyamide microplastic 。检索结果如图1所示。

图1 文献检索和选择策略的系统评价和荟萃分析 (PRISMA) 流程图

本项目研究了不同 MNPs类型和暴露时间对小鼠新陈代谢和繁殖的影响，还探讨了 MP在不同性别小鼠中的生殖毒性差异。此外，还对暴露于 MNPs对小鼠葡萄糖代谢、繁殖、氧化应激和脂质代谢进行了meta分析。该研究旨在为推测MNPs对人体的健康影响提供参考，同时也为进行动物实验提供了一些依据。

主要的发现如下：

1. MNPs对小鼠/大鼠模型生理功能的影响

图2 MNPs 对小鼠/大鼠模型生物学功能的毒理学影响

（橙色线表示受影响的生物学终点的比例）

总共从纳入的65篇文献中提取了1762 个生物学终点，包括七个主要类别。提取的生物学终点具体分类见表1。

表1 生物学终点的具体分类

研究结果观察到 52.78% 的生物学终点受到暴露于 MNPs的显着影响。此外，代谢生物学终点被发现是受影响最大的终点（n = 719），终点的百分比达到 49.51%。

2. MNPs尺寸大小以及聚合物类型对生物学终点的影响

图3 根据分类组、MNPs 大小（MP 或 NP）、实验动物的性别和聚合物类型，MNPs 对小鼠/大鼠模型生物学功能的毒理学影响。圆圈大小和颜色表示受影响的生物学终点的数量和比例。 PS，聚苯乙烯； PE：聚乙烯

MPs被认为是在生长发育 (n=128) 和炎性细胞因子水平 (n=123)影响较大。MPs和NPs对肠道通透性和繁殖的影响最为显着，所占比例分别为80.00%和90.48%。纳入文章中使用的 MNPs 聚合物的类型为：PE（聚乙烯）、PP（聚丙烯） 和 PS（聚苯乙烯）。研究结果发现了 1464 个观察到的 PS 毒性的生物学终点。一些研究报道，羧基或氨基对 PS 的官能团修饰可以改变其毒性，结果表明终点受 PS-NH2 的影响更大。 PS对炎症细胞因子水平（n=203）和生殖（n=153）影响的生物学终点数占据前两位，比例分别为75.86%和83.66%。此外，PS 对生殖的毒理学影响比 PE 更明显，这可能是由于生物学终点数量少以及对 PE 使用的关注较少。

3. MNPs对不同性别小鼠/大鼠模型的影响

雌性动物模型的生物学终点集中在脂质、氨基酸代谢以及生长上。此外，雄性生育能力比雌性生育能力更容易受到 MNPs的影响，占受生殖终点影响的小鼠/大鼠模型的 83.94%。

图4 不同浓度以及不同暴露时间的MNPs对生物学终点的影响

4. 不同浓度以及不同暴露时间的MNPs对生物学终点的影响

研究结果观察到受影响的生物终点数量与 MNPs 浓度之间存在正相关关系。与1类和2类相比，3类和4类生物学终点所占比例相对较高，分别为62.76%和67.84%。 MNPs 的浓度与暴露生物体的毒理学效应之间存在明显的剂量-反应正相关关系。在神经系统、生殖、道组织病理学和炎性细胞因子水平的生理类别中已经证实了特定的证据。与第1类和第2类相比，第3类的暴露时间相对较长，因此很大一部分 (59.91%) 的生物学终点受到影响，尤其是在血液学变化、解毒和脂质代谢方面。然而，其他生物学终点受到的影响较小，这可能是由于 MNPs 的浓度相对较低的原因。

5. Meta分析结果

图5小鼠葡萄糖代谢和生殖的平均效应大小为 95%可信区间。样本大小标注在条形图旁边。具有学意义的差异(p 0.05和0.01)用*和#标记

图6 小鼠脂肪代谢和氧化应激的平均效应大小为 95%可信区间。样本大小标注在条形图的旁边。具有统计学意义的差异(p 0.05和0.01)用*和#标记

MPs对小鼠的生殖(Hedges g=-2.23，95% CI：-3.06-1.41)、葡萄糖代谢(Hedge s g=1.03，95%CI：0.35-1.72)和脂代谢(Hedge g=-0.45，95%CI：-0.82至-0.08)均有负面影响。当暴露时间长时，小鼠的生物终点，如血糖代谢和氧化应激等发生了变化。此外，雄性小鼠对MNPs的生殖毒性比雌性小鼠更敏感。

PS对小鼠血糖和脂代谢的影响大于PE。研究还使用漏斗图检验了这四个结果的独立发表偏倚，并使用Egger s检验来评估不对称性。结果表明，小鼠的葡萄糖代谢(z=2.64，P=0.017)、生殖效应(z=-5.30，P 0.001)、氧化应激(z=3.32，P=0.002)和脂肪代谢(z= 2.12，P=0.040)存在不对称性。不同浓度组和暴露时间是造成漏斗图分布不均匀的主要原因。对效应大小的敏感性分析表明，每个数据集没有显著差异。

6.全文总结

该研究系统总结了MNPs对小鼠/大鼠模型的毒性作用。研究结果表明，52.78%的生物终点被发现受到接触MNPs的显著影响。这些发现也为探索MNPs对人类健康影响的提供了证据和支撑。然而，在分子水平上的病理机制以及组织积聚的长期和慢性影响方面还需要进一步的研究。这篇综述还旨在指导未来的MNPs研究，以建立标准的MNPs暴露模式生物模型，并进一步研究综合和真实条件下的MNPs暴露、潜在的毒性机制以及对人体健康的影响。

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