PNAS丨谭蔚泓、韩达合作解密sgc8c DNA适体的复杂三维结构和功能优化 |
核酸的三维结构和构象动态对其发挥精密的生物功能至关重要。核酸适体通过折叠成特定的三维结构实现对蛋白和小分子等标靶的高亲和力、高特异性识别。靶向膜蛋白的核酸适体在疾病检测和等领域展现出巨大潜力。通常,利用冷冻电镜、X射线晶体衍射和核磁共振(NMR)技术测定蛋白-核酸适体复合物的三维空间结构是研究适体识别机制和功能优化的最直接策略。然而,对于具有较大构象动态性的蛋白和核酸适体,往往不易获取准确的复合物结构信息。
生物大分子结构预测模型如AlphaFold 3、RoseTTAFoldNA等在RNA、RNA-蛋白复合物结构预测性能上有所提升,但对DNA复杂三维结构预测表现欠佳。这是因为相较于RNA,DNA形成长程三级相互作用(long-range tertiary interactions)的能力较弱,导致Protein Data Bank(PDB)数据库中DNA复杂三维结构的数量极少。因此,如何在缺乏复合物结构信息的情况下研究重要DNA适体的识别机制和功能优化,是领域内亟待解决的关键问题。
通过分析PDB数据库中蛋白-DNA适体复合物结构,作者发现DNA适体通常以碱基配对区域作为 支架 以维持三维空间折叠,而利用非稳定配对区域的核苷酸作为结合位点。若与蛋白作用仅引起核酸适体在其结合位点或附近发生局部构象变化,而不破环原本的三维折叠,即可通过监测NMR化学位移扰动(CSPs)来探测核酸适体的结合位点,从而指导其功能优化。该思路也被Bhattacharya等人用于生物大分子的定向进化(Nature, 2022, 610, 389)。在此基础上,仅解析核酸适体的三维结构则是有意义的。Borggrafe等人利用NMR实验捕捉碱基配对信息以更好地约束构象动态性较高的区域,从而成功解析10-23 DNAzyme的溶液结构(Nature, 2022, 601, 144)。这些展现出NMR技术在研究生物大分子互作、功能核酸结构和定向进化方面的巨大优势。
受上述启发,中国科学院杭州医学研究所谭蔚泓院士/韩达研究员/郭沛副研究员团队提出了一种简单高效的NMR技术思路,在无需获取蛋白-核酸适体复合物结构的条件下探索核酸适体的结合机制和功能优化,相关工作以Structure-based investigation of a DNA aptamer targeting PTK7 reveals an intricate 3D fold guiding functional optimization为题发表在PNAS上。
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