Nature子刊：黄渊余团队开发mRNA疗法新策略，治疗高尿酸血症

来源：生物世界 2024-08-08 11:07

研究团队基于前期自主研发的可电离脂质分子A1-D1-5设计和制备了一种高效递送mRNA（mUox）并表达尿酸酶的脂质纳米颗粒体系（mUox@iLAND）。

近日，北京理工大学生命学院/前沿交叉科学研究院黄渊余教授课题组（博士后张萌洁、Abid Hussain博士为共同第一作者）在Nature Communications期刊发表了题为：Atavistic strategy for the treatment of hyperuricemia via ionizable liposomal mRNA的研究论文。

该研究展示了一种基于肝细胞内源性表达尿酸酶（Uox）的治疗高尿酸血症的 返祖 策略或 返/反进化 策略，利用团队之前开发的新型可电离脂质纳米颗粒iLAND递送表达尿酸酶的mRNA（mUox），成功将高尿酸血症动物模型的血液尿酸浓度维持在正常水平，为临床上高尿酸血症的治疗和相关病症的预防，提供了新策略和新方法。

尿酸及其碱金属盐和碱土金属盐的水溶性很低（微溶于水），浓度过高很容易在人体内重结晶，导致等疾病。自然界的绝大多数哺乳动物能表达有活性的尿酸酶（Urate oxidase，Uox），可将尿酸转化为尿囊素，尿囊素易溶于水，可随尿液排出体外，因此这些动物不会发生高尿酸血症。

然而，在部分灵长类动物（大型猿类、人类）进化过程中，尿酸酶基因多次发生突变，最终失去了酶活性，导致尿酸成为嘌呤代谢的终产物（图1），从而提升了血液尿酸水平；这是因为适当升高的血液尿酸水平有助于维持直立行走所需要的血压，且有利于大脑的发育。但也正因此基因突变，结合现代人的生活、工作、饮食习惯的变化，越来越多的人群血液尿酸水平过高，又进一步引发痛风等诸多疾病。

图1：嘌呤代谢通路与进化的关系，A 尿酸代谢方式示意图；B 尿酸酶进化示意图

研究团队基于前期自主研发的可电离脂质分子（Huang Y*, et al. Sci Adv. 2022; PCT/CN2021/094937）设计和制备了一种高效递送mRNA（mUox）并表达尿酸酶的脂质纳米颗粒体系（mUox@iLAND）。首先，体内mRNA表达及分布实验数据表明，与已上市的可电离核酸递送脂质DLin-MC3-DMA、SM-102的脂质纳米颗粒相比，A1-D1-5脂质纳米颗粒（iLAND）表现出相当甚至更优的核酸递送能力。

进一步对小鼠肝脏进行切片分析，用FITC标记的鬼笔环肽对肝脏各类细胞的骨架进行染色，以区分肝实质细胞（星号）与非实质细胞（箭头）。结果显示，脂质纳米颗粒iLAND经过后可将mRNA递送至肝实质细胞中，这进一步揭示了iLAND在肝脏积累主要是通过脂质纳米颗粒主动进入肝实质细胞，而非通过被动清除作用进入Kupffer细胞等其它肝细胞（图2）。

图2 iLAND通过主动靶向肝实质细胞在肝脏积累。星号代表肝实质细胞，箭头代表非实质细胞（包括Kupffer细胞、星状细胞等）

进一步，研究团队还自主建立了一种新的高尿酸血症动物模型，与文献报道的其它高尿酸血症动物模型（仅能在数小时内维持较高的水平）不同，该新模型的血尿酸浓度可在数周内稳定维持在高水平。通过持续监测血尿酸水平，mUox@iLAND在两种小鼠高尿酸血症模型中均表现出了良好的降尿酸效果，实验终点对小鼠肝脏及血清分别进行非靶向代谢组学分析，结果进一步验证了mUox@iLAND的治疗效果和安全性。

不同于市面上的其它降尿酸药物（需每天口服），mUox@iLAND经单次静脉注射后，可主动靶向到肝实质细胞并重新表达尿酸酶，尿酸酶可将动物体内微溶于水的尿酸进一步转化为易溶于水的尿囊素，从而有效降低血尿酸水平、且维持在与健康动物相当的水平，实现了高效且安全的治疗（图3）。相信随着脂质纳米颗粒递送技术、mRNA序列优化技术的不断改进，将可进一步提高药物的有效作用时间，降低患者用药频率，提高患者的依从性。

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