您的位置:医药网首页 > 医药资讯 > 医疗器械行业 > Nature子刊:复旦大学开发碱基编辑疗法,长期恢复隐性基因突变耳聋小鼠听力

Nature子刊:复旦大学开发碱基编辑疗法,长期恢复隐性基因突变耳聋小鼠听力

来源:生物世界 2024-08-14 09:58

本研究提示,腺嘌呤碱基编辑器(ABE)可用于挽救听觉突触病病例的听力功能,从而为遗传性听力损失提供了潜在的精准治疗策略。

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授团队在NatureBiomedicalEngineering期刊发表了题为:A base editor for the long-term restoration of auditory function in mice with recessive profound deafness的研究论文。

该研究利用腺嘌呤碱基编辑器(ABE)介导的基因编辑疗法有效修复了耳聋小鼠模型的Otof致病突变,恢复了88%的内耳内毛细胞的耳畸蛋白(Otoferlin)表达水平,同时改善了内耳内毛细胞的突触胞吐功能,并在长达1.5年的时间内将听力恢复到接近野生型的水平,且没有明显的脱靶效应。据悉,这是耳聋基因治疗领域,在动物模型中迄今观察时间最长的有效结果。

图片

近年来,碱基编辑器(base editor)在高血症、苯丙酮尿症、酪氨酸血症、早衰症、杜氏肌、Leber氏先天性黑蒙症、镰状细胞病及 -地中海等多种遗传病的治疗中显示出巨大潜力。

值得注意的是,碱基编辑疗法已开始进入早期临床试验,用于治疗PCSK9基因突变引起的杂合子家族性高胆固醇血症,以及治疗急性淋巴细胞。

碱基编辑器,例如腺嘌呤碱基编辑器(ABE)和胞嘧啶碱基编辑器(CBE),它们分别可以精确地将A T转换为G C,将C G转换为T A,而不会引起DNA双链断裂,被认为比基于CRISPR-Cas9的基因编辑技术更安全。

2020年6月,碱基编辑技术开创者刘如谦教授等人在ScienceTranslational Medicine期刊发表论文【2】,通过双AAV载体递送胞嘧啶碱基编辑器(CBE),部分恢复了Tmc1基因隐性突变导致的完全耳聋小鼠的听力。这是人类首次通过基因编辑技术解决隐性遗传突变导致的遗传疾病,但治疗的小鼠只有部分听力恢复,并且这一效果在6周内减弱。这强调了在临床转化中进一步优化长期治疗疗效的必要性。

在这项最新研究中,研究团队评估了6种优化的腺嘌呤碱基编辑器(ABE)及sgRNA对Otofc.2482C T(p.Q828X)从无义突变的A T突变修复为野生型的G C碱基对的效率。然后,研究团队将其中最有希望的ABE(由脱氨酶ABE7.10max和Cas9变体SpCas9-NG组成)-sgRNA组合包装到双载体腺相关病毒(AAV)血清型PHP.eB中(该AAV血清型对毛细胞转导效率高),并通过内耳注射给出生后1-3天的OtofQ828X/Q828X小鼠模型。

结果显示,这种ABE介导的基因编辑疗法有效修复了Otof致病突变,恢复了88%的内耳内毛细胞的耳畸蛋白(Otoferlin)表达水平,同时改善了内耳内毛细胞的突触胞吐功能,并在长达1.5年的时间内将听力恢复到接近野生型的水平,且没有明显的脱靶效应。

图片

此外,即使给出生13-14天的OtofQ828X/Q828X小鼠模型治疗,它们的听觉功能也能得到显著恢复。研究团队还开发了针对人OTOFc.2485C T(p.Q829X)位点的ABE治疗策略,将人源化OtofQ828X/Q828X小鼠模型的听力恢复到了与野生型小鼠相当的水平。

图片

这些发现提示,腺嘌呤碱基编辑器(ABE)可用于挽救听觉突触病病例的听力功能,从而为遗传性听力损失提供了潜在的治疗策略。

版权声明 本网站所有注明“来源:100医药网”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于100医药网网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:100医药网”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

医药网新闻
返回顶部】【打印】【关闭
扫描100医药网微信二维码
视频新闻
图片新闻
医药网免责声明:
  • 本公司对医药网上刊登之所有信息不声明或保证其内容之正确性或可靠性;您于此接受并承认信赖任何信息所生之风险应自行承担。本公司,有权但无此义务,改善或更正所刊登信息任何部分之错误或疏失。
  • 凡本网注明"来源:XXX(非医药网)"的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。本网转载其他媒体之稿件,意在为公众提供免费服务。如稿件版权单位或个人不想在本网发布,可与本网联系,本网视情况可立即将其撤除。联系QQ:896150040