《科学》新研究：一次用药，抗抑郁效果从几天延长至2个月!

来源：学术经纬 2025-05-12 13:38

根据这项实验提供的概念证明，研究人员提出，激活ERK通路可能是开发新型抗抑郁药物的一个新靶点。

抑郁症是最常见的精神疾病之一，根据世界卫生组织的数据，全球有近3亿患者，相当于平均每20个成年人中就有一人受抑郁症困扰。与此同时，相当一部分抑郁症患者在接受多种抗抑郁药物治疗后症状仍然得不到改善。

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近年，氯胺酮在治疗抑郁症方面显示出惊人的疗效。在治疗中，氯胺酮最显著的一个优势是起效快速，以静脉输注方式给药后，几分钟到几小时内患者的症状就会有所缓解；以鼻喷剂形式给药也只需短短数小时即可观察到抑郁症状减轻；相比之下，过去其他的经典抗抑郁药可能需要持续用药数周才能发挥疗效。此外，氯胺酮的抗抑郁效果甚至在药物排出体外后仍然存在，可以持续数日。

2019年，一款以氯胺酮为主要成分的创新抗抑郁疗法在美国批准上市，成为30年来FDA批准的首款具有新作用机制的抗抑郁药，代表着抑郁症治疗领域的重大突破。此后，这款抗抑郁药陆续在包括加拿大、欧盟、中国等国家和地区获批，用于其他治疗方法无效的抑郁症患者。

尽管氯胺酮能够相对快速并持久地发挥作用，但是对于需要接受这种治疗的重度抑郁症患者来说，当几天后药效消失，仍然需要再次用药。而反复用药带来的副作用风险，比如恶心、血压轻微升高、甚至是精神错乱、滥用等，也就随之增大。

为了提高用药的安全性和有效性，近日范德堡大学（Vanderbilt University）的研究人员在《科学》发表论文，提出了一种延长氯胺酮作用时间的方法，可以将一次用药的抗抑郁效果延长至2个月。

这种方法的核心是增强氯胺酮在大脑海马中激活的特定信号通路。具体来说，研究人员首先基于动物实验发现，小鼠在接受了氯胺酮治疗后，与学习、记忆和情绪密切相关的脑区 海马中，神经元的细胞外信号调节激酶（ERK）的活性增强。而这条信号通路的激活意味着氯胺酮可能有助于重新塑造该区域的神经元连接，促进突触可塑性。

发现这条信号通路的重要性后，研究人员提出，如果在使用氯胺酮的同时使用另一种增强ERK通路活性的方法，比如DUSP6抑制剂 因为DUSP6是一种会抑制ERK活性的分子，那么是否能进一步增强氯胺酮的抗抑郁效果呢？

▲DUSP6 作为增强 ERK 活性和延长氯胺酮抗抑郁作用的新靶点（Credit：Zhenzhong Ma）

实验结果证实了研究人员的猜想。他们将氯胺酮与已有的DUSP6抑制剂BCI结合使用，发现相比单独使用氯胺酮，小鼠海马中形成的突触连接显著增加。并且，在联合DUSP6抑制剂的情况下，单次注射氯胺酮可起到的抗抑郁效果持续长达2个月！

根据这项实验提供的概念证明，研究人员提出，激活ERK通路可能是开发新型抗抑郁药物的一个新靶点。

参考资料：

Z. Zack Ma et al., Enhanced ERK activity extends ketamine s antidepressant effects by augmenting synaptic plasticity. Science (2025) Doi: 10.1126/science.abb6748

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