Nature：揭秘“半胱氨酸断食法”，一周暴瘦30%的科学奥秘!

惊人发现：半胱氨酸，体重管理的 隐藏大佬

我们知道，人体有九种必需氨基酸（Essential Amino Acids, EAAs），它们必须通过饮食摄取。而半胱氨酸虽然通常被认为是 非必需 的，但在某些特定情况下，比如在缺乏胱硫醚 -裂解酶（cystathionine -lyase, CSE）或胱硫醚 -合成酶（cystathionine -synthase, CBS）等关键酶的动物体内，它就会变得像必需氨基酸一样重要。

为了深入探究哪种氨基酸对体重影响最大，研究人员进行了一项对比实验。他们分别从Cse敲除（Cse knockout, KO）小鼠的饮食中移除不同的必需氨基酸或半胱氨酸。结果令人大跌眼镜：半胱氨酸缺乏的小鼠，体重下降幅度最大，在短短七天内平均下降了惊人的30.6%！ 这远超其他必需氨基酸的限制效果，例如限制异亮氨酸（isoleucine）导致体重下降约27.4%，限制缬氨酸（valine）下降约23.0%，限制蛋氨酸（methionine）下降约13.6%，限制亮氨酸（leucine）下降约17.0%，甚至限制色氨酸（tryptophan）也只下降了约15.9%。这一数据表明，半胱氨酸在体重调节方面拥有无可比拟的独特地位。

那么，这种体重下降仅仅是因为小鼠吃得少了，或者身体活跃度增加了吗？研究人员进一步分析了小鼠的每日食物摄入量。他们发现，半胱氨酸缺乏的Cse KO小鼠每日食物摄入量减少了约30%，从每天3.5克降至2.4克。然而，即使是限制卡路里（caloric restriction, CR）到每天2.1克，对照组小鼠的体重也只下降了15%到16%。这意味着，半胱氨酸缺乏导致的体重减轻，至少有15%是无法用简单的食物摄入减少来解释的。 换句话说，半胱氨酸缺乏引发了身体内部更深层次的代谢变化。

更令人振奋的是，这种体重骤降是完全可逆且迅速的。当半胱氨酸缺乏的小鼠恢复标准饮食后，它们在两天内就能恢复约三分之二的体重，四天内完全恢复到初始水平。而当它们再次回到半胱氨酸缺乏的饮食时，体重又会迅速开始下降。这种高可逆性意味着，半胱氨酸缺乏引发的体重减轻，不会带来明显的负面影响，这在未来的应用中具有重要意义。

为了进一步确认半胱氨酸的重要性，研究人员还尝试通过补充半胱氨酸的前体 N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine, NAC）或谷胱甘肽（Glutathione, GSH）来阻止体重下降。结果显示，无论是NAC还是GSH，只要能为身体提供半胱氨酸，就能够完全阻止这种体重减轻的发生。这进一步证明了半胱氨酸在这一过程中的核心地位。

这项研究还巧妙地回答了关于 硫氨基酸限制饮食（Sulfur Amino Acid Restriction, SAAR） 的长期疑问。SAAR，即同时限制蛋氨酸和半胱氨酸的饮食，在啮齿动物和线虫中被发现能延长寿命并预防代谢疾病。但究竟是蛋氨酸还是半胱氨酸在发挥作用？我们的研究揭示，在Cse KO小鼠中，同时限制蛋氨酸和半胱氨酸的饮食，与单独限制半胱氨酸的饮食，其体重下降模式几乎完全相同，这暗示着SAAR的益处主要由半胱氨酸的限制驱动。

告别脂肪：身体开启 智能燃脂 模式

半胱氨酸缺乏不仅仅是让体重数字变小，更重要的是，它引发了身体代谢模式的深刻转变，促使身体高效地燃烧脂肪，甚至促进白色脂肪的 棕化 （browning），使其像棕色脂肪一样产热。

通过代谢笼实验，研究人员监测了小鼠的呼吸交换比率（Respiratory Exchange Ratio, RER）。RER数值越低，表明身体燃烧脂肪作为燃料的比例越高。在半胱氨酸缺乏的Cse KO小鼠中，RER从第一天到第三天呈现出逐渐下降的趋势，这强烈指示身体正在增加脂肪的利用作为主要能量来源。

进一步的DEXA扫描结果证实了这一推断：在饮食半胱氨酸缺乏的第七天，Cse KO小鼠的脂肪含量显著减少。组织学研究更是直观地展示了白色脂肪组织（white adipose tissue, WAT）的巨大变化。在半胱氨酸缺乏的第三天，Cse KO小鼠的单个脂肪细胞中就出现了明显的脂肪流失；到第七天，脂肪组织中的脂肪含量几乎完全耗尽。与此同时，对照组小鼠的脂肪含量则保持稳定。

更令人兴奋的是， 脂肪棕化 现象的发生。在半胱氨酸缺乏的Cse KO小鼠中，研究人员观察到脂肪细胞中出现了多个小脂肪滴，这与棕色脂肪或米色脂肪的特征相似。通过产热蛋白UCP1的组织化学染色，研究人员证实了白色脂肪的强烈 棕化 过程。这种棕化在半胱氨酸缺乏的第三天就表现得非常迅速和明显，甚至比之前报道的通过卡路里限制四周后才出现的棕化更为迅速。此外，小鼠内脏脂肪（visceral fat）也出现了快速减少。值得注意的是，尽管脂肪大量流失，但在第七天的脂肪组织中，并未检测到明显的脂肪细胞死亡，这表明这并非简单的细胞凋亡或。

对小鼠肌肉（股四头肌）和肝脏的组织学分析并未发现显著差异，肝脏中也没有出现明显的脂肪堆积或病理学改变。这些发现解释了为何半胱氨酸缺乏的小鼠在体重减轻的同时，身体活动能力没有受到影响，也没有出现嗜睡的迹象，并且在恢复正常饮食后能够轻松恢复。这表明，半胱氨酸缺乏并非通过简单的能量消耗增加或组织损伤来实现体重减轻，而是一种更、更健康的脂肪代谢重编程。

基因 呼叫 ：全身警报系统全面启动

半胱氨酸缺乏在分子层面引发了一场 警报风暴 ，多个细胞信号通路被激活，共同 orchestrate 体重减轻。其中最关键的两个系统是综合应激反应（Integrated Stress Response, ISR）和氧化应激反应（Oxidative Stress Response, OSR）。

通过对肝脏、肌肉和脂肪组织进行全面的RNA测序（RNA-seq）分析，研究人员发现：

在肝脏中：

ISR和OSR协同放大：半胱氨酸缺乏在肝脏中诱导了强大的ISR和OSR，这两种反应相互放大，形成了一个协同效应。肝脏中与ISR相关的基因，如参与氨基酸合成、一碳代谢（one-carbon metabolism）、tRNA充载（tRNA charging）以及各种应激反应基因（如Fgf21, Gdf15, Ddit3, Trib3, Atf5, Atf6），都显著上调。同时，OSR相关的基因，如NRF2调控的Nqo1, Gstm1-Gstm4, Gsta1, Gsta2, Srxn1等，也表现出强烈的上调。这种协同作用解释了为何半胱氨酸缺乏能引发如此剧烈的转录响应。

脂肪代谢重编程：肝脏中与和脂质代谢相关的基因（如SREBPs，即固醇调节元件结合蛋白）显著下调，这表明肝脏内部的脂肪从头合成（de novo lipogenesis）被关闭。同时，与脂质颗粒（lipid particles）运输相关的基因则上调，提示肝脏增加了对外部脂质的摄取，而非自身合成。

在肌肉中：

强烈的OSR：肌肉组织主要表现出对 氧化应激 的强烈响应。NRF2及其典型靶基因（如Nqo1, Hmox1, Gclc）显著上调，表明肌肉中OSR被强烈诱导。

能量来源转变：肌肉中与支链氨基酸（branched-chain amino acids）的输入和分解代谢相关的基因表达增加，提示肌肉可能减少了葡萄糖作为能量来源，转而更多地依赖氨基酸（虽然不是用于翻译）。

ISR未激活：有趣的是，肌肉中的ISR并未显著上调，这可能说明在半胱氨酸缺乏的两天内，肌肉中的氨基酸水平尚未降至足以激活ISR的阈值。

在附睾脂肪组织（epididymal adipose tissue）中：

关闭脂肪从头合成：虽然没有观察到典型的ISR或OSR信号，但与脂肪从头合成相关的基因（如SREBP1及其靶基因Scd2, Acly, Acaca, Pgd）显著抑制，这表明脂肪组织自身的脂肪合成被关闭。

增加脂肪酸释放：许多与脂质代谢相关的基因表达增加（如硫酯酶Acot1-4），这暗示脂肪细胞释放游离脂肪酸（Free Fatty Acids, FFAs）的速度加快。

酮体合成：酮体（ketone body）生物合成途径中的基因（如Acat3, Hmgcs2）也上调，提示身体正在为脂肪燃烧提供替代能量。

UCP1轻微增加：产热蛋白UCP1的表达也略有增加，这与观察到的脂肪棕化现象一致。

应激激素的飙升：

研究人员进一步检测了小鼠血清中的应激激素水平。结果发现，在半胱氨酸缺乏的Cse KO小鼠中，生长分化因子15（GDF15）和成纤维细胞生长因子21（FGF21）这两种与ISR和OSR相关的激素水平显著升高，而在其他饮食组或杂合子（Het）小鼠中则没有这种现象。这两种激素在体重管理中扮演着重要角色，它们能够影响食欲和能量代谢。当研究人员在Gdf15敲除或Fgf21敲除的小鼠中尝试半胱氨酸缺乏饮食时，体重减轻的效果被显著减弱，这强有力地表明GDF15和FGF21的升高是半胱氨酸缺乏引起体重减轻的关键介质之一。

此外，在半胱氨酸缺乏的Cse KO小鼠肝脏中，脂肪酸生物合成的关键限速酶 乙酰辅酶A羧化酶1（Acetyl-CoA carboxylase 1, ACC1）的水平显著降低，这进一步印证了肝脏脂肪从头合成的减少。伴随而来的是，血清中的甘油三酯（Triglycerides, TGs）和游离脂肪酸（FFAs）水平在短短两天内就显著降低。

为了验证肝脏中半胱氨酸表达是否能 拯救 体重减轻，研究人员通过腺相关病毒（AAV8）在肝脏中特异性表达Cse。结果显示，这种肝脏特异性的Cse表达完全阻止了体重减轻，并保持了肝脏GSH和血清TG及FFA的正常水平，这说明肝脏GSH的重新分布有助于减轻半胱氨酸缺乏的影响。

最后，研究人员通过L-丁硫氨酸亚砜胺（L-buthionine sulfoximine, BSO） 一种谷胱甘肽合成酶的特异性抑制剂，进一步探讨了GSH在体重减轻中的作用。结果显示，虽然单独限制色氨酸（no-Trp）并结合BSO（通过耗尽GSH模拟部分半胱氨酸缺乏的效果）也能引起体重减轻，但其效果仍不如直接限制半胱氨酸。这表明，肝脏中的GSH水平主要控制氧化应激反应以及脂肪和胆固醇的从头合成。

能量工厂 罢工 ：CoA水平骤降引发代谢危机

除了应激反应和脂肪燃烧，半胱氨酸缺乏还引发了另一个关键的代谢危机 辅酶A（coenzyme A, CoA）水平的骤降，这导致了身体的代谢效率低下。 CoA是细胞能量代谢的核心分子，参与脂肪酸氧化、三羧酸循环（Tricarboxylic Acid Cycle, TCA cycle）等众多重要代谢途径。长期以来，CoA被认为是极其稳定的分子，即使在维生素B5（pantothenic acid, B5）缺乏的饮食下，小鼠体内两个月内也不会出现显著的CoA流失。然而，半胱氨酸缺乏对CoA池的影响却鲜有研究。

我们的实验揭示了惊人的结果：在半胱氨酸缺乏的Cse KO小鼠中，肝脏中的总CoA水平在两天内显著下降了30%，到第七天更是惊人地下降了75%！肌肉中的CoA水平也有15%的下降。

为了深入了解低CoA水平引发的代谢变化，研究人员对小鼠的肝脏和尿液代谢组进行了分析。结果发现，在半胱氨酸缺乏的小鼠尿液中，丙酮酸（pyruvate）、柠檬酸（citrate）和 -酮戊二酸（ -ketoglutarate）等代谢中间产物的水平显著升高。这些分子都是三羧酸循环（TCA cycle）中需要CoA参与的步骤的前体，它们在尿液中的大量排出，意味着身体无法有效利用这些碳骨架进行能量生产。同时，肝脏中几乎所有糖酵解（glycolysis）途径的中间产物都显著累积，这表明能量代谢从高效的氧化磷酸化转向了效率低下的糖酵解，并且三羧酸循环功能受损。

此外，尿液中多种氨基酸以及尿素循环（urea cycle）和嘧啶生物合成（pyrimidine biosynthesis）中间产物的升高，也提示这些分子用于能量生产的利用率降低。然而，尿液中酮体（ketone bodies）的存在却暗示，尽管CoA水平很低，但CoA依赖的脂肪酸降解过程仍在不受阻碍地进行。这可能是身体在CoA稀缺时，试图将脂肪酸分解为酮体以提供替代燃料，虽然这种转化本身可能是一种 无效循环 （futile cycle）。肝脏中酰基肉碱（acyl-carnitines）水平的增加也进一步支持了这种 无效循环 的存在，暗示身体正在徒劳地尝试从酰基CoA中回收游离CoA，或者将其作为棕色脂肪的替代能量来源。

低CoA水平对线粒体活动产生了深远影响。研究发现，在半胱氨酸缺乏的Cse KO小鼠淋巴结T细胞中，基础氧气消耗率（basal O2 respiration）显著下降，这表明线粒体氧化磷酸化能力受损。为了更直接地测试低CoA对线粒体活动的影响，研究人员将Cse KO小鼠限制在只能摄取10%的半乳糖（galactose）或10%的葡萄糖（glucose）作为唯一能量来源。与葡萄糖不同，半乳糖不能通过糖酵解净产生三磷酸腺苷（ATP），因此小鼠必须完全依赖氧化磷酸化来维持生命。结果显示，在只能摄取半乳糖的半胱氨酸缺乏小鼠中，氧气消耗量在24小时内显著下降，并且这些小鼠在42小时内因无法仅靠半乳糖存活而被安乐死。相比之下，对照组或限制色氨酸的小鼠则能存活。这一结果强有力地表明，半胱氨酸是辅酶A生物合成的主要限制因素，它的缺乏会严重损害氧化磷酸化功能，导致身体无法有效利用能量。

研究还发现，半胱氨酸缺乏的小鼠肝脏和尿液中m+2肌酸（creatine）及其前体胍基乙酸（guanidoacetic acid）水平显著升高。尽管这些小鼠脂肪大量流失，但这种 无效肌酸循环 （futile creatine cycling）的升高可能导致了观察到的产热（thermogenesis）。此外，在附睾脂肪中，细胞质肌酸激酶（cytoplasmic creatine kinase, Ckm）基因上调，而线粒体肌酸激酶（mitochondrial isoform, Ckmt）基因则被抑制。这暗示着由于CoA缺乏导致线粒体活性受损，身体不得不依赖细胞质内的无效肌酸循环来产热，以维持体温平衡。

另一个有趣的发现是，在半胱氨酸缺乏的小鼠脂肪和肌肉组织中，泛酰氨酸酶（pantetheinase, Vnn1）的表达上调。Vnn1通常在饥饿和禁食条件下被激活，以将CoA从外周组织重定向到肝脏。然而，在半胱氨酸缺乏的情况下，Cse KO小鼠无法重新合成CoA，这导致了CoA不足和尿液中B5的流失，表明到第七天，小鼠体内的B5水平也可能较低。当研究人员将半胱氨酸缺乏的小鼠恢复到半胱氨酸充足但维生素B5缺乏的饮食时，它们无法像B5充足的对照组那样恢复体重。虽然肝脏GSH水平得到完全恢复，但CoA水平仍显著低于正常水平。只有当饮用水中补充B5后，体重恢复的差异才被及时纠正。这进一步证实，CoA的流失是导致代谢效率低下和体重减轻的关键因素，表明CoA是代谢效率的主要调节剂。

半胱氨酸：为何如此特殊？

那么，半胱氨酸为何在众多氨基酸中如此特殊，能引发如此剧烈的体重和代谢变化呢？

首先，半胱氨酸的细胞内浓度本身就是所有氨基酸中最低的。然而，它又是细胞内许多关键过程的必需中间产物，包括蛋白质合成、人体重要的抗氧化剂 谷胱甘肽（GSH）的生物合成，以及能量代谢核心分子辅酶A（CoA）的合成。这种 低存量 与 高需求 的矛盾，使得半胱氨酸一旦缺乏，就会迅速对细胞造成巨大的压力。

其次，半胱氨酸缺乏会迅速导致谷胱甘肽（GSH）和辅酶A（CoA）水平的急剧下降。GSH是细胞抵御氧化应激的关键，它的减少会直接激活氧化应激反应（OSR）。而CoA的减少则直接影响能量代谢的效率，迫使身体改变能量来源，并导致代谢中间产物的积累和浪费。

第三，综合应激反应（ISR）和氧化应激反应（OSR）的协同放大。研究表明，在半胱氨酸缺乏的肝脏中，ISR和OSR这两种应激反应会相互增强。这种协同效应放大了细胞对半胱氨酸缺乏的转录响应，导致GDF15和FGF21等应激激素水平的显著升高，这些激素进一步影响食欲和能量代谢。

第四，脂肪作为优先燃料的选择。当CoA水平受限时，身体似乎会优先利用脂肪作为能量来源。这可能是因为与葡萄糖脱氢酶（pyruvate dehydrogenase）相比，酰基CoA合成酶（acyl-CoA synthetases）对酰基CoA的亲和力（Km值）更高。因此，当CoA变得稀缺时，身体会优先将有限的CoA用于脂肪的分解，导致RER降低，脂肪燃烧增加。

最后，GSH耗竭和ISR的激活都会抑制线粒体活性，减少活性氧（reactive oxygen species）的产生，并可能阻止新线粒体的形成。因此，ISR、GSH流失和CoA缺乏的综合影响，共同导致了整体线粒体功能的低下和代谢效率的降低。

这些复杂的分子机制，共同解释了半胱氨酸缺乏为何能如此迅速而显著地引发体重减轻和代谢重编程。

减重新策略：半胱氨酸的潜力

这项研究为肥胖和代谢疾病的治疗打开了新的窗口。目前，全球约40%的美国人口和六分之一的全球人口面临肥胖问题，其发病率在全球范围内急剧上升。半胱氨酸的独特作用，为我们提供了潜在的干预策略。

通过精确控制半胱氨酸的摄入，我们或许能够开发出更有效、更可逆、更健康的体重管理方案。例如，短期的半胱氨酸限制饮食，结合监测身体的代谢反应，可能成为一种快速启动脂肪燃烧的策略。而通过补充如NAC或GSH等半胱氨酸前体，又可以迅速逆转其影响，降低潜在风险。

当然，这项研究目前主要基于小鼠模型，将其成果转化为人体应用，还需要进行大量的临床研究。然而，半胱氨酸在代谢医学领域展现出的巨大潜力，无疑为我们对抗日益严峻的肥胖危机提供了新的思路和希望。

未来，我们或许能看到更多基于氨基酸代谢的精准饮食干预方案，帮助人们在健康的前提下，更好地管理体重，改善代谢健康。半胱氨酸，这个曾经默默无闻的氨基酸，正逐渐成为代谢研究领域的新焦点，它的 隐藏大佬 地位，值得我们拭目以待。

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