自然生物技术:超快速纳米孔测序后7小时发现致病基因突变

来源：生物世界2022-04-01 12336040

基因组测序(WGS)允许科学家看到一个人的完整DNA序列，其中包含从眼睛颜色到遗传疾病的所有信息。因此，基因组测序对于诊断涉及患者DNA的疾病非常重要。——医生一旦知道了具体的基因突变，就可以据此制定治疗方案。一个病人的全基因组测序和结果分析往往需要几个星期，这被大多数医生认为是很快的。但是对于一些急性病人来说，这个时间显然是静止的

基因组测序(WGS)允许科学家看到一个人的完整DNA序列，其中包含从眼睛颜色到疾病的所有信息。因此，基因组测序对于患有涉及DNA的疾病的患者来说非常重要。——医生一旦知道了具体的基因突变，就可以据此制定治疗方案。

一个病人的全基因组测序和结果分析往往需要几个星期，这被大多数医生认为是很快的。但对于一些急性患者来说，这个时间显然太长了。那么，能否进一步将耗时缩短到几天甚至几个小时？

斯坦福大学与加州大学圣克鲁斯基因组研究所、谷歌公司、牛津霍尔公司和英伟达公司共同发表了一篇题为《自然生物技术中用超快速纳米孔基因组测序加速识别致病变量》的研究论文。

在这项研究中，研究团队开发了一种超快速孔全基因组测序方法(超快速纳米孔WGS)，结合优化的样品制备方案，将测序分配给48个测序流动池同步工作，进行近实时的碱基检测和比对，加快突变位点的检测。

研究团队将该方法应用于两个临床病例，从测序样本的制备到致病基因突变的检测，用时不到8小时。这表明，与以前的方法相比，这种超快速全基因组测序方法提供了准确的致病基因突变检测结果，加速了性临床基因组测序。

基因组测序(WGS)在临床医学，尤其是重症监护方面具有重要优势。但测序过程和测序后的数据分析通常较慢，限制了部分急性患者的对症治疗。

第二代测序技术(NGS)通常用于全基因测序，将基因组切割成小片段，然后读取每个片段的DNA序列，最后以标准人类基因组为参照拼接出整个基因组。然而，这种方法需要很长的测序和数据分析时间，并且它并不总是捕获我们的全部基因组，并且它提供的信息有时会忽略所指向的基因变异。

近年来，纳米孔测序技术发展迅速，已成为高通量、高保真的测序平台。牛津纳米孔公司开发的PromethION平台可以容纳48个测序流动池，每个流动池可以独立完成测序。

研究小组推测，48个流动池可以在2小时内将单个样本测序到临床质量深度。此外，研究小组认为测序后的比对和突变位点发现可以在几个小时内完成。

但要实现这一目标，仍然存在一些明显的技术挑战。首先，传统的测序样本制备方案没有考虑从有限的血液样本中快速生成测序文库以满足临床测序的需要；其次，48个测序流动池的同步测序可以实现几乎实时的测序数据输出，但数据生成的速度远远超过碱基比对的速度；第三，使用纳米孔对小突变进行测序的性能尚未在临床样品中表征。最后，传统的突变筛选和排序方法会产生100个左右的突变候选位点，需要人工进一步筛选和确认，限制了效率。

在这项研究中，研究团队与加州大学圣克鲁斯基因组研究所、谷歌、牛津纳米孔和英伟达联手解决了上述挑战。他们开发了超快速纳米孔基因组测序方法(超快速纳米孔WGS)，优化了基因测序的样品制备方法，并将数据上传至谷歌云计算平台。Nvidia提供了高性能计算，并执行近实时的碱基调用和比对，这大大加快了单核苷酸多态性(SNPs)、插入和缺失突变(indels)和结构变异(SVs)的发现，并在一个bots中使用基因组。

最后，研究小组用这种方法对一名57岁的重症男子和一名14个月大的婴儿进行测序，抽血后不到8小时(分别为7小时18分钟和7小时48分钟)就检测到候选基因突变。目前报道的最快时间(从样品制备到突变鉴定)快了约50%。(100yiyao.com)

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